Введение
Генетическое заболевание, вызывающее доброкачественные опухоли.
Прогноз сильно варьируется и зависит от симптомов, однако у многих людей ожидаемая продолжительность жизни нормальная.
Признаки и симптомы
Физические проявления ТСК обусловлены образованием гамартий (аномально развитых тканей, таких как корковые туберы), гамартом (доброкачественных новообразований, таких как ангиофиброма лица и субепендимальные узлы) и, крайне редко, раковых гамартобластом. Воздействие этих образований на мозг приводит к неврологическим симптомам, таким как судороги, интеллектуальная недостаточность, задержка развития и поведенческие расстройства.
Нейропсихиатрические
Около 90% людей с ТСК сталкиваются с различными нейроразвивающими, поведенческими, психиатрическими и психосоциальными трудностями. "Нейропсихиатрические расстройства, связанные с ТСК" обозначаются аббревиатурой TAND. Эти трудности выявляются реже и, следовательно, остаются без должного лечения по сравнению с неврологическими симптомами. Большинство проблем связаны с выраженной интеллектуальной недостаточностью или возникают в детском и подростковом возрасте, а некоторые (например, подавленное настроение) могут оставаться незамеченными, если человек не может выразить свои чувства. TAND можно исследовать и оценивать по шести направлениям: поведенческому, психиатрическому, интеллектуальному, академическому, нейропсихологическому и психосоциальному. Ангиомиолипомы при ТСК отличаются от ангиомиолипом без ТСК возрастом манифестации (31,5 года против 53,6 года), средним размером опухоли (8,2 см против 4,5 см) и процентом случаев, требующих хирургического вмешательства (50% против 28%).
Сердце
Небольшие опухоли сердечной мышцы, называемые кардиальными рабдомиомами, редки в общей популяции (возможно, у 0,2% детей), но очень распространены у людей с ТСК. Примерно у 80% детей до двух лет с ТСК обнаруживается хотя бы одна рабдомиома, и около 90% из них имеют несколько. У подавляющего большинства детей с хотя бы одной рабдомиомой и почти у всех детей с множественными рабдомиомами впоследствии диагностируется ТСК. Пренатальное ультразвуковое исследование, выполненное акушером-сонологом, специализирующимся в кардиологии, может выявить рабдомиому после 20 недель беременности. Рабдомиомы варьируются в размере от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров и обычно располагаются в нижних камерах сердца (желудочках), реже – в верхних камерах (предсердиях). Они растут во второй половине беременности, но регрессируют после рождения и обнаруживаются лишь примерно у 20% детей старше двух лет.
Изменчивость
У людей с ТСК могут проявляться как все, так и ни один из описанных выше клинических признаков. В следующей таблице представлена частота встречаемости некоторых клинических признаков у людей, которым поставлен диагноз ТСК.
Генетика
ТСК – это генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вариабельной экспрессивностью и неполной пенетрантностью. Две трети случаев ТСК возникают в результате спорадических генетических мутаций, а не наследования, однако их потомство может унаследовать мутацию от них. Современные генетические тесты испытывают трудности с выявлением мутации примерно у 20% пациентов с установленным диагнозом. На сегодняшний день заболевание картировано к двум генетическим локусам – TSC1 и TSC2. TSC1 кодирует белок гамартин, локализуется на 9-й хромосоме в области q34 и был идентифицирован в 1997 году. TSC2 кодирует белок туберин, локализуется на 16-й хромосоме в области p13.3 и был идентифицирован в 1993 году. TSC2 расположен рядом с геном PKD1, который участвует в развитии одной из форм поликистозной болезни почек (PKD). Крупные делеции, затрагивающие оба гена, могут быть причиной поликистозной болезни почек у 2% пациентов с ТСК, у которых это заболевание развивается в детском возрасте. TSC2 ассоциирован с более тяжелым течением ТСК. Однако эта разница незначительна и не может быть использована для клинической идентификации мутации. Оценки доли случаев ТСК, вызванных мутациями в гене TSC2, варьируются от 55% до 90%. TSC1 и TSC2 – это оба гена-супрессора опухолей, функционирующие в соответствии с гипотезой «двух ударов» Кнудсона. Это означает, что для развития опухоли необходима вторая случайная мутация. Это объясняет, почему, несмотря на высокую пенетрантность, ТСК характеризуется широким спектром проявлений.
Патофизиология
Хамартин и туберин функционируют как комплекс, участвующий в контроле роста и деления клеток. Этот комплекс, по-видимому, взаимодействует с RHEB GTPase, тем самым секвестрируя его и предотвращая активацию mTOR-сигнализации, которая является частью сигнального пути факторов роста (инсулина). Следовательно, мутации в локусах TSC1 и TSC2 приводят к потере контроля над ростом и делением клеток, а значит, и к предрасположенности к образованию опухолей. ТСК поражает ткани, происходящие из разных зародышевых листков. Могут возникать кожные и висцеральные поражения, включая ангиофибромы, кардиальные рабдомиомы и почечные ангиомиолипомы. Поражения центральной нервной системы, наблюдаемые при этом заболевании, включают кортикальные гамартомы, гамартомы стенок желудочков и субепендимальные гигантоклеточные опухоли, которые обычно развиваются вблизи отверстий Монро. Молекулярно-генетические исследования выявили как минимум два локуса для ТСК. В TSC1 аномалия локализована на хромосоме 9q34, однако природа кодируемого геном белка, называемого хамартином, остается невыясненной. В TSC1 не наблюдается миссенс-мутаций. В TSC2 генные аномалии локализованы на хромосоме 16p13. Этот ген кодирует туберин, белок, активирующий гуанозинтрифосфатазу. Специфическая функция этого белка неизвестна. В TSC2 зарегистрированы все типы мутаций; новые мутации возникают часто. На данный момент наблюдается мало различий в клинических фенотипах пациентов с мутациями в одном или другом гене. Клетки людей с патогенными мутациями в гене TSC2 демонстрируют аномальное накопление гликогена, связанное с истощением лизосом и нарушением аутофагии. Дефектная деградация гликогена посредством аутофагическо-лизосомного пути, по крайней мере частично, не зависит от нарушения регуляции mTORC1 и восстанавливается в культивируемых клетках при комбинированном применении ингибиторов PKB/Akt и mTORC1.
Управление
Комплекс туберкулезного склероза поражает множество органов и систем, поэтому требуется консультация мультидисциплинарной команды врачей. При подозрении на ТСК или при установлении нового диагноза ТСК, Международная конференция по консенсусу по туберкулезному склерозу 2012 года рекомендует следующие обследования и процедуры. Соберите анамнез заболевания и семейный анамнез, охватывающий три поколения. Генетическое консультирование и тестирование помогут определить, есть ли риск у других членов семьи. Проведите магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга для выявления туберов, субепендимальных узлов (СЭН) и субэпендимальных гигантскоклеточных астроцитом (СЕГА). Детям необходимо провести базовую электроэнцефалографию (ЭЭГ), а семью обучить распознаванию судорог при их возникновении. Оцените детей на предмет поведенческих проблем, расстройств аутистического спектра, психических расстройств, задержки развития и нейропсихологических нарушений. Проведите сканирование брюшной полости для выявления опухолей в различных органах, особенно ангиомиолипом в почках. МРТ предпочтительнее КТ или УЗИ. Измерьте артериальное давление и оцените функцию почек. У взрослых женщин необходимо проверить функцию легких и выполнить компьютерную томографию грудной клетки с высоким разрешением (КТВР). Осмотрите кожу под лампой Вуда (гипомеланотические пятна), пальцы рук и ног (фибромы ногтей), лицо (ангиофибромы) и полость рта (зубные ямки и фибромы десен). У младенцев до трех лет проведите эхокардиографию для выявления рабдомиом и электрокардиографию (ЭКГ) для выявления аритмии. Используйте офтальмоскоп для выявления ретинальных гамартом или ахромических пятен. Различные симптомы и осложнения ТСК могут возникать на протяжении всей жизни, что требует постоянного наблюдения и коррекции лечения. Следующие обследования и процедуры рекомендованы Международной консенсусной конференцией по туберкулезному склерозу 2012 года. Пероральный эверолимус (рапалог) уменьшает размер опухолей, эффективен в отношении кожных проявлений и не повышает риск нежелательных явлений. Эверолимус также продемонстрировал эффективность в лечении эпилепсии у некоторых пациентов с ТСК. В 2017 году Европейская комиссия одобрила эверолимус для лечения рефрактерных парциальных приступов, связанных с ТСК. Нейрохирургическое вмешательство может уменьшить тяжесть и частоту приступов у пациентов с ТСК. Эмболизация и другие хирургические методы могут быть использованы для лечения ангиомиолипом почек при остром кровоизлиянии. Хирургическое лечение симптомов лимфангиолейомиоматоза (ЛАМ) у взрослых пациентов с ТСК включает плевродез для предотвращения пневмоторакса и трансплантацию легких при необратимой дыхательной недостаточности. Лазерное лечение может уменьшить ангиофибромы лица, а эффективность местного применения ингибиторов mTOR в настоящее время изучается. Лазерная терапия болезненна, требует анестезии и сопряжена с риском образования рубцов и диспигментации.
Прогноз
Прогноз для людей с ТСК зависит от тяжести симптомов, которые варьируются от незначительных кожных проявлений до различной степени нарушений обучаемости и эпилепсии, до тяжелой умственной отсталости, неконтролируемых судорог и почечной недостаточности. У людей с легкими симптомами обычно хорошее самочувствие и они живут долгой, полноценной жизнью, в то время как у людей с более тяжелой формой заболевания могут развиться серьезные нарушения. Однако при адекватном медицинском наблюдении большинство пациентов могут рассчитывать на нормальную продолжительность жизни. Основными причинами смерти являются заболевания почек, опухоли головного мозга, лимфангиолейомиоматоз легких, эпилептический статус или бронхопневмония у пациентов с тяжелой умственной отсталостью. Сердечная недостаточность, вызванная рабдомиомой, представляет риск для плода или новорожденного, но впоследствии редко становится проблемой. Осложнения со стороны почек, такие как ангиомиолипомы и кисты, распространены и чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, и при TSC2, чем при TSC1. Почечно-клеточная карцинома встречается редко. Лимфангиолейомиоматоз представляет риск только для женщин с ангиомиолипомами. В головном мозге субепендимальные узелки иногда перерождаются в субепендимальные гигантоклеточные астроцитомы. Они могут блокировать циркуляцию спинномозговой жидкости вокруг головного мозга, приводя к гидроцефалии. После постановки диагноза необходимо генетическое консультирование. Важно также понимать, что, хотя болезнь неизлечима, симптомы можно лечить по симптомам. Поэтому важно знать о различных органных проявлениях ТСК.
Эпидемиология
ТСК встречается у представителей всех рас и этнических групп, а также у лиц обоих полов. Оценочная распространенность среди живорожденных составляет от 10 до 16 случаев на 100 000 населения. Исследование 1998 года оценило общую распространенность в популяции в пределах 7–12 случаев на 100 000, при этом более половины случаев остаются невыявленными. До появления компьютерной томографии для идентификации узлов и туберозных образований в мозге, предполагалось, что распространенность значительно ниже, и заболевание ассоциировалось с людьми, которым клинически диагностированы нарушения обучаемости, судороги и ангиофиброма лица. Несмотря на то, что ТСК по-прежнему считается редким заболеванием, оно более распространено, чем многие другие генетические заболевания, и поражает не менее 1 миллиона человек во всем мире. Симптоматика постепенно расширяла клиническую картину. Болезнь в современном понимании была впервые полностью описана Гомесом в 1979 году. Изобретение медицинского ультразвука, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии позволило врачам обследовать внутренние органы живых пациентов и значительно повысило возможности диагностики. Два генетических локуса, связанных с туберкулезным склерозом – TSC1 и TSC2, были обнаружены в 1992 и 1997 годах соответственно, что сделало возможным использование генетического тестирования в качестве диагностического инструмента.