Введение

Опиоидный анальгетик

Десметилпродин, или 1-метил-4-фенил-4-пропионоксипиперидин (MPPP, Ro 2 0718) – опиоидный анальгетик, разработанный в 1940-х годах исследователями компании Hoffmann La Roche. Управление по борьбе с наркотиками США (DEA) отнесло десметилпродин к препаратам Списка I. Он является аналогом петидина (меперидина), препарата Списка II. Химически это обратный эфир петидина, обладающий примерно 70% потенции морфина. В отличие от своего производного, продуина, он не проявляет оптического изомеризма. Было установлено, что его активность в 30 раз выше, чем у петидина, и он оказывает более выраженный анальгетический эффект, чем морфин, на крысах. Также было показано, что он вызывает стимуляцию центральной нервной системы у мышей. Зиеринг искал синтетические обезболивающие, вызывающие меньшую зависимость, чем морфин. Новый препарат был незначительным вариантом петидина. Он оказался не более эффективным, чем петидин, и никогда не был выпущен в продажу. В результате этих исследований был получен анальгетик альфапродин (Нисентил, Присилидин) – очень близкое по структуре соединение. В США MPPP в настоящее время входит в Список I Закона о контролируемых веществах с нулевой суммарной квотой производства, действующей с 2014 года. Коэффициент пересчета на свободное основание для солей составляет 0,87 для гидрохлорида. Он включен в Единую конвенцию о наркотических средствах и контролируется в большинстве стран аналогично морфину.

Токсичная примесь

Промежуточный третичный спирт склонен к дегидратации в кислых условиях, если температура реакции превышает 30 °C. Кидстон не учел этого и этерифицировал промежуточный продукт пропионовым ангидридом при повышенной температуре. В результате MPTP образовался в качестве основного побочного продукта. Метил-4-фенилпиридиний (MPP+), метаболит MPTP, вызывает быстрое развитие необратимых симптомов, сходных с болезнью Паркинсона. MPTP метаболизируется в нейротоксин MPP+ ферментом MAO B, который экспрессируется в глиальных клетках. Это избирательно уничтожает ткань мозга в области мозга, называемой черной субстанцией, и вызывает стойкие паркинсонистские симптомы.

Аналоги

Исследованы структурные аналоги десметилпродина с различными N-заместителями, отличными от метильной группы в пиперидиновом кольце. Некоторые из них продемонстрировали значительно более высокую in vitro активность по сравнению с десметилпродином.