Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Пиридоксамин — одна из форм витамина B6. Химически он основан на структуре пиридинового кольца с гидроксильными, метильными, аминометильными и гидроксиметильными заместителями. Он отличается от пиридоксина заместителем в 4-м положении. Гидроксильная группа в 3-м положении и аминометильная группа в 4-м положении кольца наделяют пиридоксамин разнообразными химическими свойствами, включая нейтрализацию свободных радикалов и карбонильных соединений, образующихся при деградации сахаров и липидов, а также хелатирование ионов металлов, катализирующих реакции Амадори.
Pyridoxamine is one form of vitamin B6. Chemically it is based on a pyridine ring structure, with hydroxyl, methyl, aminomethyl, and hydroxymethyl substituents. It differs from pyridoxine by the substituent at the 4 position. The hydroxyl at position 3 and aminomethyl group at position 4 of its ring endow pyridoxamine with a variety of chemical properties, including the scavenging of free radical species and carbonyl species formed in sugar and lipid degradation and chelation of metal ions that catalyze Amadori reactions.
Исследования
Пиридоксамин может образовывать относительно слабые комплексы с рядом ионов переходных металлов, с предпочтением к Cu2+ и Fe3+. 3'-гидроксильная группа пиридоксамина обеспечивает эффективное удаление гидроксильных радикалов, которые связаны с медицинскими осложнениями диабета. Предполагается, что пиридоксамин захватывает промежуточные соединения при образовании продуктов Амадори, высвобождаемых из гликированных белков, возможно, предотвращая их распад путем нарушения катализа этого процесса за счет взаимодействия, нарушающего работу ионов металлов, критически важных для окислительно-восстановительной реакции. Пиридоксамин также ингибирует образование продуктов поздней липоксидации в ходе реакций перекисного окисления липидов, реагируя с дикарбонильными промежуточными соединениями. В других доклинических исследованиях пиридоксамин может быть эффективен при лечении диабетической нейропатии и ретинопатии, связанных с диабетом.
Pyridoxamine can form fairly weak complexes with a number of transition metal ions, with a preference for Cu2+ and Fe3+. The 3' hydroxyl group of pyridoxamine allows for efficient hydroxyl radical scavenging. which are associated with medical complications of diabetes. Pyridoxamine is hypothesized to trap intermediates in the formation of Amadori products released from glycated proteins, possibly preventing the breakdown of glycated proteins by disrupting the catalysis of this process through disruptive interactions with the metal ions crucial to the redox reaction. Pyridoxamine also inhibits the formation of advanced lipoxidation endproducts during lipid peroxidation reactions by reaction with dicarbonyl intermediates. In other preclinical research, pyridoxamine may be efficacious in treating diabetic neuropathy and retinopathy associated with diabetes
Регулирующая деятельность FDA
Пиридоксамин продавался в качестве диетической добавки, часто в виде гидрохлоридной соли – пиридоксамина дигидрохлорида. Однако в США в январе 2009 года FDA постановило, что пиридоксамин должен регулироваться как фармацевтический препарат, поскольку он является активным ингредиентом препарата Пиридорин, разработанного компанией Biostratum, Inc., для предотвращения прогрессирования диабетической нефропатии. В ходе клинических испытаний фазы II, в которых приняли участие 224 пациента, было установлено, что Пиридорин эффективен в замедлении прогрессирования диабетической нейропатии. В 2006 году Biostratum лицензировала права на Пиридорин компании NephroGenex. В 2008 году NephroGenex возобновила клиническую разработку Пиридорина, которая по состоянию на 2012 год все еще продолжалась. NephroGenex провела и завершила исследование фазы 2b и начала исследование фазы 3 Пиридорина в качестве лечения диабетической нейропатии у пациентов с диабетом 2 типа. 24 февраля 2016 года NephroGenex была вынуждена приостановить испытания фазы 3 и окончательно прекратить их позднее в том же году из-за недостатка финансирования. Впоследствии компания подала заявление о банкротстве по главе 11 30 апреля 2016 года. Вскоре после этого NephroGenex начала поиск корпоративного партнера для лицензирования или приобретения Пиридорина. Компания привлекла инвестиционную банковскую фирму, которая обратилась ко многим потенциальным покупателям, но к сентябрю 2016 года ни одна сделка не была заключена. NephroGenex затем решила продать все свои активы, включая Пиридорин, посредством аукциона по банкротству, который должен был состояться 14 ноября, но была вынуждена отменить аукцион из-за отсутствия квалифицированных заявок. 16 декабря 2016 года компания подала ходатайство в суд по банкротству с предложением плана ликвидации. 24 августа 2017 года заявки компании на проведение исследований нового лекарственного средства (IND) в FDA были отозваны. Medpace, клиническая исследовательская организация, проводившая испытание Пиридорина фазы 3, предложила и получила одобрение на соглашение о планируемой поддержке, в результате которого право собственности на NephroGenex перешло к Medpace. Новая NephroGenex, переименованная в Medpace Research Inc., объединилась с OxiPath Health Inc. для создания нового предприятия ViGuard Health Inc. с целью маркетинга пероральной формы пиридоксамина в качестве диетической добавки. В связи с этим 3 октября 2017 года она подала в FDA гражданскую петицию с просьбой к комиссару издать нормативный акт, определяющий пиридоксамин как диетическую добавку в соответствии с Законом о диетических добавках, здоровье и образовании 1994 года (DSHEA).
Pyridoxamine was marketed as a dietary supplement, often as the hydrochloride salt, pyridoxamine dihydrochloride. However, in the United States, the FDA ruled in January 2009 that pyridoxamine must be regulated as a pharmaceutical drug because it is the active ingredient in Pyridorin, a drug designed by Biostratum, Inc., to prevent the progression of diabetic nephropathy. Pyridorin had success in early clinical trials, found to be effective in slowing the progression of diabetic neuropathy in a phase II trial on 224 patients. In 2006, Biostratum licensed its rights in Pyridorin to another company, NephroGenex In 2008, NephroGenex restarted the clinical development of Pyridorin, which as of 2012 is still ongoing. NephroGenex conducted and completed a Phase 2b study and initiated a Phase 3 study of Pyridorin as treatment for diabetic neuropathy in patients with Type 2 diabetes. In February 24, 2016 NephroGenex was forced to pause the Phase 3 trial and ultimately terminate it later that year due to a lack of funding. The company subsequently filed for Chapter 11 bankruptcy on April 30, 2016. NephroGenex shortly thereafter sought out a corporate partner for licensing or acquisition of Pyridorin. The company retained the services of an investment banking firm which reached out to many prospective buyers, which by September 2016 had failed to consummate a transaction. NephroGenex then decided to sell all its assets, including Pyridorin, through a bankruptcy auction that was to be held on November 14, but was forced to cancel the auction after it did not receive any qualifying bids. On December 16, 2016, the company filed a motion with the bankruptcy court, proposing a liquidation plan. On August 24, 2017, the company's Investigational New Drug (IND) Applications with the FDA were withdrawn. Medpace, the Clinical Research Organization that conducted the Pyridorin Phase 3 trial, proposed and received approval for a Planned Support Agreement which transferred ownership of NephroGenex to Medpace. The new NephroGenex, renamed Medpace Research Inc., as partnered with OxiPath Health Inc. to form a new venture, ViGuard Health Inc., with the intention of marketing the oral formulation of pyridoxamine as a dietary supplement, to which end it submitted, on October 3, 2017 a citizen petition to the FDA requesting the Commissioner issue a regulation stating pyridoxamine is a dietary supplement as defined by the Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 DSHEA).