Талидомид: Иммуномодулятор с тератогенным эффектом

Введение

Иммуномодулирующий препарат, известный своей способностью вызывать врожденные пороки развития.

| bioavailability = 90%
| protein bound = 55% и 66% для (R) (+) и (S) (−) энантиомеров соответственно
| metabolism = Печень (минимально посредством 5-гидроксилирования, опосредованного CYP2C19; в основном посредством неферментативного гидролиза в четырех амидных центрах). Хотя талидомид использовался при ряде состояний, связанных с ВИЧ, такое использование связано с повышенным уровнем вируса. Талидомид является известным человеческим тератогеном и несет в себе чрезвычайно высокий риск развития тяжелых, угрожающих жизни врожденных пороков развития при применении во время беременности. Он вызывает скелетные деформации, такие как амелия (отсутствие ног и/или рук), отсутствие костей и фокомелия (мальформация конечностей). Одной дозы талидомида, независимо от дозировки, достаточно для возникновения тератогенного эффекта. Хотя первоначально считалось, что он безопасен во время беременности, возникли опасения по поводу врожденных пороков развития, что привело к его снятию с рынка в Европе в 1961 году. Он доступен в виде дженериков.

Медицинское применение

Талидомид используется в качестве терапии первой линии при множественной миеломе в сочетании с дексаметазоном или с мелфаланом и преднизоном для лечения острых эпизодов узловатой эритемы при лепрозе, а также для поддерживающей терапии. Бактерия, вызывающая туберкулез (ТБ), связана с проказой. Талидомид может быть полезен в некоторых случаях, когда стандартные препараты от туберкулеза и кортикостероиды оказываются недостаточными для устранения тяжелого воспаления головного мозга. Он применяется в качестве терапии второй линии для лечения болезни «трансплантат против хозяина» и афтозного стоматита у детей, а также назначается при других состояниях у детей, включая актинический прурит и эпидермолиз буллезный; доказательства эффективности при этих состояниях ограничены. У взрослых он рекомендуется только в качестве терапии третьей линии при болезни «трансплантат против хозяина» из-за недостаточной эффективности и наблюдаемых в клинических испытаниях побочных эффектов.

Противопоказания

При назначении талидомида принимаются строгие меры для предотвращения любой возможности наступления беременности. В Соединенных Штатах врач, выписывающий препарат, обязан удостовериться, что пациент использует контрацепцию и регулярно проходит тесты на беременность. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и другие регулирующие органы одобрили продажу препарата только в сопровождении аудируемой стратегии оценки и смягчения рисков, обеспечивающей информированность пациентов о рисках и предотвращение беременности; это относится как к мужчинам, так и к женщинам, поскольку препарат может передаваться спермой. Риск венозных тромбоэмболий при приеме талидомида, по-видимому, возрастает при одновременном лечении пероральными контрацептивами или другими цитотоксическими препаратами (включая доксорубицин и мелфалан). Талидомид может влиять на эффективность различных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать как минимум два различных метода контрацепции, чтобы исключить возможность зачатия во время приема талидомида. Несмотря на то, что исследования механизма тератогенного действия талидомида привели к публикации более 2000 научных работ и выдвижению к 2000 году 15-16 правдоподобных гипотез. В настоящее время установлено, что основной механизм действия талидомида и его аналогов, как в противоопухолевом, так и в тератогенном эффектах, заключается в модуляции E3-лигазы цереблона. Талидомид также связывается с андрогенным рецептором и действует как его антагонист, являясь, таким образом, нестероидным антиандрогеном с определенной активностью. Соответственно, он может вызывать гинекомастию и сексуальную дисфункцию в качестве побочных эффектов у мужчин.

Хиральность и биологическая активность

Талидомид поставляется в виде рацемической смеси двух энантиомеров; хотя имеются данные о том, что врожденные дефекты может вызывать лишь один из энантиомеров, организм преобразует каждый энантиомер в другой посредством механизмов, которые недостаточно изучены.

Химия

Талидомид является рацемической смесью; в то время как S-талидомид является биоактивной формой молекулы, отдельные энантиомеры могут рацемизироваться друг в друга из-за кислого атома водорода в хиральном центре, которым является атом углерода глютаримидного кольца, связанный с фталимидным заместителем. Процесс рацемизации может происходить in vivo. Процесс превращения одного энантиомера в его зеркальное отражение без каких-либо других изменений в молекуле называется хиральной инверсией. Компания Celgene первоначально синтезировала талидомид, используя трехстадийную последовательность, начиная с обработки L-глутаминовой кислотой, но впоследствии этот процесс был изменен с использованием L-глутамина. Как показано на изображении ниже, N-карбетоксифталимид (1) может реагировать с L-глутамином с образованием N-фталоил-L-глутамина (2). Циклизация N-фталоил-L-глутамина происходит с использованием карбонилдиимидазола, который затем приводит к образованию талидомида (3).

История

В 1952 году талидомид был синтезирован компанией Chemical Industry Basel, но было установлено, что он "не оказывает эффекта на животных", и на этом основании был отброшен. В 1957 году его приобрела компания Chemie Grünenthal в Германии. Генрих Мюктер был назначен руководителем программы поиска новых лекарств, опираясь на свой опыт работы с антивирусными исследованиями немецкой армии. При подготовке реагентов для работы ассистент Мюктера Вильгельм Кунц выделил побочный продукт, который фармаколог Герберт Келлер идентифицировал как аналог глутетимида, седативного средства. Исследования в области медицинской химии были направлены на улучшение перспективного соединения для создания подходящего лекарственного препарата: результатом стал талидомид. Токсичность изучалась на нескольких животных, и в 1956 году препарат был представлен как успокоительное средство, однако он никогда не тестировался на беременных женщинах. Исследователи из Chemie Grünenthal обнаружили, что талидомид является особенно эффективным противорвотным средством, оказывающим ингибирующее действие при утренней тошноте. 1 октября 1957 года компания запустила талидомид в продажу под торговым названием Contergan. Его провозгласили "чудодейственным лекарством" от бессонницы, кашля, простуды и головных болей. В тот период использование лекарств во время беременности не контролировалось строго, и лекарственные препараты не подвергались тщательным испытаниям на предмет потенциального вреда для плода. Вскоре появились сообщения об аномалиях у детей, родившихся у матерей, принимавших талидомид. В конце 1959 года было замечено, что у пациентов, длительно принимавших препарат, развивается периферический неврит, и только после этого талидомид перестал отпускаться без рецепта. Несмотря на первоначальную оценку безопасности, препарат стал причиной тератогенных деформаций у детей, родившихся после того, как их матери использовали его во время беременности, до третьего триместра. В ноябре 1961 года талидомид был снят с рынка из-за огромного давления со стороны прессы и общественности. По оценкам экспертов, талидомид привел к смерти около 2000 детей и серьезным врожденным дефектам у более чем 10000 детей, более половины из которых находились в Западной Германии. Регулирующие органы в Восточной Германии никогда не одобряли талидомид. Одной из причин изначально необнаруженных побочных эффектов препарата и последующего одобрения в Западной Германии было то, что в то время лекарства не тестировались на тератогенность. Они тестировались на токсичность только на грызунах, что было обычной практикой в то время. В Великобритании британская фармацевтическая компания The Distillers Company (Biochemicals) Ltd, дочерняя компания Distillers Co. Ltd (в настоящее время входит в Diageo plc), продавала талидомид по всей Великобритании, Австралии и Новой Зеландии под торговой маркой Distaval в качестве средства от утренней тошноты. В рекламе утверждалось: "Distaval можно безопасно давать беременным и кормящим матерям без каких-либо неблагоприятных последствий для матери или ребенка. Исключительно безопасный Distaval назначался в этой стране в течение почти трех лет". В 1956 году исследователи, участвовавшие в клинических испытаниях в SKF, отметили, что даже при использовании в очень высоких дозах талидомид не мог вызвать сон у мышей. При введении в дозах, в 50-650 раз превышающих дозы, которые, по утверждению Chemie Grünenthal, "вызывают сон", исследователи все равно не смогли добиться гипнотического эффекта у животных, который наблюдался у людей. После завершения испытания и по причинам, которые скрывались в течение десятилетий, SKF отказалась от коммерциализации препарата. В 1958 году Chemie Grünenthal достигла соглашения с William S. Merrell Company в Цинциннати, штат Огайо (позже Richardson Merrell, ныне часть Sanofi), о маркетинге и распространении талидомида по всей территории США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами Канады одобрило продажу талидомида по рецепту в ноябре 1960 года. Существовало множество различных форм: Кевадон, произведенный компанией William S. Merrell, стремящейся получить одобрение для своего продукта на основе талидомида, был выпущен на рынок в апреле 1961 года, а наиболее распространенный вариант (Horner's Talimol) поступил в продажу 23 октября того же года. Через два месяца после начала продаж Talimol фармацевтические компании разослали врачам письма с предупреждением о риске врожденных дефектов. Талидомид используется бразильскими врачами в качестве препарата выбора для лечения тяжелой энцефалитной лимфомы с 1965 года, и к 1996 году было зарегистрировано по меньшей мере 33 случая талидомидовой эмбриопатии у людей, родившихся в Бразилии после 1965 года. С 1994 года производство, отпуск и назначение талидомида строго контролируются, требуя от женщин использования двух методов контрацепции и регулярного прохождения тестов на беременность. Несмотря на это, случаи талидомидовой эмбриопатии продолжают возникать, при этом в Бразилии было выявлено по меньшей мере 100 случаев в период с 2005 по 2010 год. В этот период в Бразилии было распространено 5,8 миллиона таблеток талидомида, в основном среди бедных бразильцев в районах с ограниченным доступом к здравоохранению, и эти случаи произошли, несмотря на существующие меры контроля. В 1998 году FDA одобрило использование препарата для лечения энцефалитной лимфомы. Из-за потенциала талидомида вызывать врожденные дефекты, препарат может распространяться только в строго контролируемых условиях. FDA потребовало от Celgene Corporation, которая планировала продавать талидомид под торговой маркой Thalomid, создать систему обучения талидомиду и надзора за безопасностью назначения (STEPS). Условия, предусмотренные программой, включают ограничение прав на выписку рецептов и отпуск лекарств только авторизованным врачам и аптекам, ведение реестра всех пациентов, которым назначен талидомид, предоставление пациентам исчерпывающей информации о рисках, связанных с препаратом, и регулярное проведение тестов на беременность для женщин, принимающих препарат.

In 1952, thalidomide was synthesised by Chemical Industry Basel, but was found "to have no effect on animals" and was discarded on that basis. In 1957, it was acquired by Chemie Grünenthal in Germany. Heinrich Mückter was appointed to head the discovery program based on his experience working with the German army's antiviral research. While preparing reagents for the work, Mueckter's assistant Wilhelm Kunz isolated a by product that was recognized by pharmacologist Herbert Keller as an analog of glutethimide, a sedative. The medicinal chemistry work turned to improving the lead compound into a suitable drug: the result was thalidomide. The toxicity was examined in several animals, and the drug was introduced in 1956 as a sedative, but it was never tested on pregnant women. Researchers at Chemie Grünenthal found that thalidomide was a particularly effective antiemetic that had an inhibitory effect on morning sickness. On 1 October 1957, the company launched thalidomide and began marketing it under the trade name Contergan. It was proclaimed a "wonder drug" for insomnia, coughs, colds and headaches. During that period, the use of medications during pregnancy was not strictly controlled, and drugs were not thoroughly tested for potential harm to the fetus. There soon appeared reports of abnormalities in children being born to mothers using thalidomide. In late 1959, it was noticed that peripheral neuritis developed in patients who took the drug over a period of time, and it was only after this point that thalidomide ceased to be provided over the counter. While initially considered safe, the drug was responsible for teratogenic deformities in children born after their mothers used it during pregnancies, prior to the third trimester. In November 1961, thalidomide was taken off the market due to massive pressure from the press and public. Experts estimate that thalidomide led to the death of approximately 2,000 children and serious birth defects in more than 10,000 children, with over half of them in West Germany. The regulatory authorities in East Germany never approved thalidomide. One reason for the initially unobserved side effects of the drug and the subsequent approval in West Germany was that at that time drugs did not have to be tested for teratogenic effects. They were tested for toxicity on rodents only, as was usual at the time. In the UK, the British pharmaceutical company The Distillers Company (Biochemicals) Ltd, a subsidiary of Distillers Co. Ltd (now part of Diageo plc), marketed thalidomide throughout the UK, Australia and New Zealand, under the brand name Distaval, as a remedy for morning sickness. Their advertisement claimed that "Distaval can be given with complete safety to pregnant women and nursing mothers without adverse effect on mother or child Outstandingly safe Distaval has been prescribed for nearly three years in this country." In 1956, researchers involved in clinical trials at SKF noted that, even when used in very high doses, thalidomide could not induce sleep in mice. When administered at doses 50 to 650 times larger than that claimed by Chemie Grünenthal to be "sleep inducing", the researchers could still not achieve the hypnotic effect in animals that it had on humans. After completion of the trial, and based on reasons kept hidden for decades, SKF declined to commercialize the drug. In 1958, Chemie Grünenthal reached an agreement with the William S. Merrell Company in Cincinnati, Ohio (later Richardson Merrell, now part of Sanofi), to market and distribute thalidomide throughout the US. Canada's Food and Drug Directorate approved the sale of thalidomide by prescription in November, 1960. There were many different forms sold: Kevadon, produced by the William S. Merrell Company seeking approval for its thalidomide product, was released on the market in April 1961, and the most common variant (Horner's Talimol) was put on the market on October 23 of the same year. Two months after Talimol went on sale, pharmaceutical companies sent physicians letters warning about the risk of birth defects. Thalidomide has been used by Brazilian physicians as the drug of choice for the treatment of severe ENL since 1965, and by 1996, at least 33 cases of thalidomide embryopathy were recorded in people born in Brazil after 1965. Since 1994, the production, dispensing, and prescription of thalidomide have been strictly controlled, requiring women to use two forms of birth control and submit to regular pregnancy tests. Despite this, cases of thalidomide embryopathy continue, with at least 100 cases identified in Brazil between 2005 and 2010. 5.8 million thalidomide pills were distributed throughout Brazil in this time period, largely to poor Brazilians in areas with little access to healthcare, and these cases have occurred despite the controls. In 1998, the FDA approved the drug's use in the treatment of ENL. Because of thalidomide's potential for causing birth defects, the drug may be distributed only under tightly controlled conditions. The FDA required that Celgene Corporation, which planned to market thalidomide under the brand name Thalomid, establish a system for thalidomide education and prescribing safety (STEPS) oversight program. The conditions required under the program include limiting prescription and dispensing rights to authorized prescribers and pharmacies only, keeping a registry of all patients prescribed thalidomide, providing extensive patient education about the risks associated with the drug, and providing periodic pregnancy tests for women who take the drug.

Лечение рака

Вскоре после того, как тератогенные свойства талидомида были установлены в середине 1960-х годов, был исследован его противоопухолевый потенциал, и было проведено два клинических испытания на людях с распространенным раком, включая некоторых с множественной миеломой; результаты испытаний были неубедительными. До 1990-х годов дальнейшие исследования талидомида в области онкологии практически не проводились. В 1993 году он удивил научное сообщество, предположив, что это справедливо и для рака крови, а в следующем году опубликовал результаты, показавшие, что уровень биомаркера ангиогенеза был повышен у всех пациентов с раком, особенно же – у пациентов с раком крови, а также появились и другие данные. В это же время, сотрудник его лаборатории, Роберт Д’Амато, искавший ингибиторы ангиогенеза, обнаружил в 1994 году, что талидомид ингибирует ангиогенез и эффективно подавляет рост опухолей у кроликов. Около этого времени жена мужчины, умирающего от множественной миеломы, у которого стандартное лечение оказалось неэффективным, обратилась к Фолкману с вопросом о его идеях в области антиангиогенеза. После дополнительных исследований, проведенных компаниями Celgene и другими, в 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выдало ускоренное разрешение на применение талидомида в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой. Также изучалась возможность комбинирования талидомида с мелфаланом и преднизоном для лечения пациентов с множественной миеломой. Эта комбинация препаратов, вероятно, способствует увеличению общей выживаемости.

Кризис врожденных дефектов

В конце 1950-х и начале 1960-х годов более 10 000 детей в 46 странах родились с пороками развития, такими как фокомелия, вследствие применения талидомида. Степень тяжести и локализация пороков зависели от срока беременности, на котором мать начала лечение, при этом наиболее критичный период приходился примерно на 20-36 день после оплодотворения. Несмотря на побочные эффекты, талидомид продавался в аптеках Канады до 1962 года.

Примечательные случаи

Лорейн Мерсер, член Королевского ордена Британской империи, родившаяся с фокомелией обеих рук и ног, является единственным выжившим после приема талидомида, удостоенным чести нести Олимпийский факел. Томас Квастофф, всемирно известный басс-баритон, описывает себя так: "1,34 метра ростом, короткие руки, семь пальцев – четыре на правой, три на левой – большая, относительно хорошо сформированная голова, карие глаза, выразительные губы; профессия: певец". Нико фон Гласов снял документальный фильм под названием "Никто не идеален", основанный на жизни 12 человек, пострадавших от этого препарата, который вышел в 2008 году. Мерседес Бенегби, родившаяся с фокомелией обеих рук, возглавила успешную кампанию за получение компенсации от правительства для канадцев, пострадавших от талидомида. Мэтт Фрейзер, родившийся с фокомелией обеих рук, – английский рок-музыкант, актер, писатель и перформанс-артист. Он снял телевизионный документальный фильм "Рожденный фриком" в 2002 году, в котором рассматривалась эта историческая традиция и ее актуальность для современных артистов с инвалидностью. Эта работа стала предметом академического анализа в области исследований инвалидности. Сью Кент, родившаяся в 1963 году с фокомелией обеих рук, длиной восемь дюймов, без больших пальцев и с семью пальцами – тремя на одной руке и четырьмя на другой, с 2020 года является ведущей телешоу BBC "Gardener's World", демонстрируя свою способность заниматься садоводством, используя ноги и пальцы ног вместо рук. Кристиан Лор, родившийся в 1962 году с фокомелией обеих рук и обеих ног, – швейцарский политик, который в течение 14 лет работал в законодательном органе кантона Тургау, включая 2 года в качестве его президента, и является членом национального законодательного собрания с 2011 года.

Изменения в регулировании наркотиков

В результате катастрофы многие страны ввели более строгие правила тестирования и лицензирования лекарственных средств, такие как поправка Кефовера-Харриса (США) 1962 года, Директива 65/65/EEC1 (ЕС) 1965 года и Закон о лекарственных средствах 1968 года (Великобритания). В Соединенных Штатах новые правила укрепили FDA, в частности, потребовав от заявителей доказывать эффективность и раскрывать все побочные эффекты, выявленные в ходе испытаний. Это руководство FDA 1977 года было разработано в ответ на протекционистский климат, вызванный трагедией, связанной с талидомидом. Из числа детей, родившихся с ТЭ, "около 40% умерли до достижения одного года". Выжившие сейчас находятся в среднем возрасте и сообщают о проблемах (физических, психологических и социально-экономических), связанных с ТЭ. У людей, рожденных с ТЭ, часто возникают разнообразные проблемы со здоровьем, являющиеся вторичными по отношению к ТЭ. Эти состояния включают как физические, так и психологические расстройства. По сравнению с людьми с аналогичными демографическими характеристиками, люди, родившиеся с ТЭ, сообщают о меньшей удовлетворенности своим качеством жизни и общим состоянием здоровья. Celgene спонсировала многочисленные клинические испытания аналогов талидомида, таких как леналидомид, которые значительно более мощные и имеют меньше побочных эффектов, за исключением усиленной миелосупрессии. В 2005 году Celgene получила одобрение FDA на леналидомид (Revlimid) как на первое коммерчески применимое производное. Revlimid доступен только по ограниченному назначению, чтобы предотвратить его использование во время беременности. Продолжаются дальнейшие исследования для выявления более безопасных соединений с полезными свойствами. Еще один более мощный аналог, помалидомид, также одобрен FDA. Кроме того, apremilast был одобрен FDA в марте 2014 года. Эти аналоги талидомида могут использоваться для лечения различных заболеваний или в схемах терапии для борьбы с двумя состояниями одновременно. Внимание переключилось на помалидомид, производное талидомида, продаваемое компанией Celgene. Это очень активное антиангиогенное средство, которое получило аналогичное одобрение от Европейской комиссии в августе 2013 года и, как ожидается, будет продаваться в Европе под торговой маркой Imnovid.

The disaster prompted many countries to introduce tougher rules for the testing and licensing of drugs, such as the 1962 Kefauver Harris Amendment (US), 1965 Directive 65/65/EEC1 (EU), and the Medicines Act 1968 (UK). In the United States, the new regulations strengthened the FDA, among other ways, by requiring applicants to prove efficacy and to disclose all side effects encountered in testing. This 1977 FDA guideline was implemented in response to a protectionist climate caused by the thalidomide tragedy. Of these babies born with TE, "about 40% of them died before their first birthday". The surviving individuals are now middle aged and they report experiencing challenges (physical, psychological, and socioeconomic) related to TE. Individuals born with TE frequently experience a wide variety of health problems secondary to their TE. These health conditions include both physical and psychological conditions. When compared to individuals of similar demographic profiles, those born with TE report less satisfaction with their quality of life and their overall health. Celgene has sponsored numerous clinical trials with analogues to thalidomide, such as lenalidomide, that are substantially more powerful and have fewer side effects — except for greater myelosuppression. In 2005, Celgene received FDA approval for lenalidomide (Revlimid) as the first commercially useful derivative. Revlimid is available only in a restricted distribution setting to avoid its use during pregnancy. Further studies are being conducted to find safer compounds with useful qualities. Another more potent analog, pomalidomide, is now FDA approved. Additionally, apremilast was approved by the FDA in March 2014. These thalidomide analogs can be used to treat different diseases, or used in a regimen to fight two conditions. Interest turned to pomalidomide, a derivative of thalidomide marketed by Celgene. It is a very active anti angiogenic agent It received a similar approval from the European Commission in August 2013, and is expected to be marketed in Europe under the brand name Imnovid.