Дофаминовая гипотеза шизофрении: научная модель.

Введение

Научная модель

Дофаминовая гипотеза шизофрении или дофаминовая гипотеза психоза – это модель, объясняющая положительные симптомы шизофрении нарушением и гиперактивностью дофаминергической передачи сигналов. В качестве доказательства модель приводит наблюдения о том, что многие антипсихотики обладают антагонистическим действием на дофаминовые рецепторы. Однако теория не рассматривает избыток дофамина как исчерпывающее объяснение шизофрении. Скорее, переактивация D2-рецепторов, в частности, является одним из проявлений глобальной химической синаптической дисрегуляции, наблюдаемой при этом расстройстве.

Введение

Некоторые исследователи предположили, что дофаминовые системы мезолимбического пути могут способствовать «позитивным симптомам» шизофрении, в то время как проблемы с функцией дофамина в мезокортикальном пути могут быть ответственны за «негативные симптомы», такие как аволиция и алогия. Аномальная экспрессия, а следовательно, и распределение D2-рецептора между этими областями и остальным мозгом также может быть вовлечено в шизофрению, особенно в острой фазе. Относительный избыток этих рецепторов в лимбической системе означает, что область Брока, способная производить нелогичную речь, имеет аномальную связь с областью Вернике, которая понимает речь, но не создает ее. Важно отметить, что вариации в распределении наблюдаются у разных людей, поэтому аномалии этой характеристики, вероятно, играют значительную роль во всех психических заболеваниях. Индивидуальные изменения обусловлены различиями в глутаматергических путях лимбической системы, которые также вовлечены в другие психотические синдромы. Среди изменений синаптической и глобальной структуры наиболее значительные аномалии наблюдаются в поясной фасцикуле и поясной коре. Сочетание этих факторов создает выраженную диссимметрию префронтального ингибиторного сигналинга, смещенную в сторону доминирующего полушария. В конечном итоге, поясная извилина атрофируется в переднем направлении из-за долгосрочной депрессии (LTD) и долгосрочной потенциации (LTP), вызванных аномально сильными сигналами, проходящими поперек мозга. Это, в сочетании с относительным дефицитом GABAергического входа в область Вернике, смещает баланс билатеральной коммуникации через мозолистое тело к заднему концу. В результате полушарная коммуникация значительно смещается в сторону левого/доминирующего заднего полушария. Таким образом, спонтанная речь из области Брока может распространяться через лимбическую систему в третичную слуховую кору. Этот ретроградный сигнал в височную долю, который не распознается париетальными долями как внутренний, приводит к слуховым галлюцинациям, типичным для хронической шизофрении. Кроме того, при этом расстройстве наблюдается значительное уменьшение объема серого вещества коры. В частности, правое полушарие атрофируется сильнее, в то время как обе стороны демонстрируют заметное уменьшение объема в лобных и затылочных областях. Это указывает на аномальную синаптическую пластичность, при которой некоторые петли обратной связи становятся чрезмерно потенцированными, а другие получают мало глутаматергической передачи. Это прямое следствие аномального дофаминергического входа в стриатум, что (опосредованно) дезингибирует таламуческую активность. Возбуждающая природа дофаминергической передачи означает, что глутаматная гипотеза шизофрении неразрывно связана с этим измененным функционированием. 5-HT также регулирует моноаминовые нейротрансмиттеры, включая дофаминергическую передачу. В частности, 5-HT2A-рецептор регулирует кортикальный вход в базальные ганглии, и многие типичные и атипичные антипсихотики являются антагонистами этого рецептора. Некоторые антипсихотики также являются антагонистами 5-HT2C-рецептора, что приводит к высвобождению дофамина в структурах, где экспрессируется 5-HT2C: стриатуме, префронтальной коре, прилежащем ядре, миндалине, гиппокампе (все структуры, вовлеченные в это заболевание), и в настоящее время считается причиной, по которой антипсихотики с антагонистическими свойствами 5-HT2C улучшают негативные симптомы. Необходимы дополнительные исследования для объяснения точной природы измененной химической передачи при этом расстройстве. Недавние данные, полученные на различных моделях психоза на животных, такие как сенсибилизация поведения животных амфетамином или фенциклидином (PCP, Angel Dust), избыток стероидов, удаление различных генов (COMT, DBH, GPRK6, RGS9, RIIbeta), создание поражений мозга у новорожденных животных или аномальные роды животных с помощью кесарева сечения, все это вызывает выраженную поведенческую сверхчувствительность к дофамину и значительное увеличение числа дофаминовых D2-рецепторов в состоянии высокой аффинности к дофамину. При шизофрении этот цикл обратной связи прогрессирует, что приводит к распространенной атрофии нервов, характерной для этого заболевания. У пациентов, принимающих нейролептики или антипсихотические препараты, наблюдается значительно меньшая атрофия в этих важных областях. Продвинутая, хроническая шизофрения может не реагировать даже на клозапин, который считается наиболее эффективным антипсихотиком, поэтому излечение от сильно развитой шизофрении, вероятно, невозможно с использованием современных антипсихотиков, и поэтому важность раннего вмешательства трудно переоценить.

Some researchers have suggested that dopamine systems in the mesolimbic pathway may contribute to the 'positive symptoms' of schizophrenia, whereas problems concerning dopamine function within the mesocortical pathway may be responsible for the 'negative symptoms', such as avolition and alogia. Abnormal expression, thus distribution of the D2 receptor between these areas and the rest of the brain may also be implicated in schizophrenia, specifically in the acute phase. A relative excess of these receptors within the limbic system means Broca's area, which can produce illogical language, has an abnormal connection to Wernicke's area, which comprehends language but does not create it. Note that variation in distribution is observed within individuals, so abnormalities of this characteristic likely play a significant role in all psychological illnesses. Individual alterations are produced by differences within glutamatergic pathways within the limbic system, which are also implicated in other psychotic syndromes. Among the alterations of both synaptic and global structure, the most significant abnormalities are observed in the uncinate fasciculus and the cingulate cortex. The combination of these creates a profound dissymmetry of prefrontal inhibitory signaling, shifted positively towards the dominant side. Eventually, the cingulate gyrus becomes atrophied towards the anterior, due to long term depression (LTD) and long term potentiation (LTP) from the abnormally strong signals transversely across the brain. This, combined with a relative deficit in GABAergic input to Wernicke's area, shifts the balance of bilateral communication across the corpus callosum posteriorly. Through this mechanism, hemispherical communication becomes highly shifted towards the left/dominant posterior. As such, spontaneous language from Broca's can propagate through the limbic system to the tertiary auditory cortex. This retrograde signaling to the temporal lobes that results in the parietal lobes not recognizing it as internal results in the auditory hallucinations typical of chronic schizophrenia. In addition, significant cortical grey matter volume reductions are observed in this disorder. Specifically, the right hemisphere atrophies more, while both sides show a marked decrease in frontal and posterior volume. This indicates that abnormal synaptic plasticity occurs, where certain feedback loops become so potentiated, others receive little glutaminergic transmission. This is a direct result of the abnormal dopaminergic input to the striatum, thus (indirectly) disinhibition of thalamic activity. The excitatory nature of dopaminergic transmission means the glutamate hypothesis of schizophrenia is inextricably intertwined with this altered functioning. 5 HT also regulates monoamine neurotransmitters, including dopaminergic transmission. Specifically, the 5 HT2A receptor regulates cortical input to the basal ganglia and many typical and atypical antipsychotics are antagonists at this receptor. Several antipsychotics are also antagonists at the 5 HT2C receptor, leading to dopamine release in the structures where 5 HT2C is expressed; striatum, prefrontal cortex, nucleus accumbens, amygdala, hippocampus (all structures indicated in this disease), and currently thought to be a reason why antipsychotics with 5HT2C antagonistic properties improves negative symptoms. More research is needed to explain the exact nature of the altered chemical transmission in this disorder. Recent evidence on a variety of animal models of psychosis, such as sensitization of animal behaviour by amphetamine, or phencyclidine (PCP, Angel Dust), or excess steroids, or by removing various genes (COMT, DBH, GPRK6, RGS9, RIIbeta), or making brain lesions in newborn animals, or delivering animals abnormally by Caesarian section, all induce a marked behavioural supersensitivity to dopamine and a marked rise in the number of dopamine D2 receptors in the high affinity state for dopamine. the abnormal activation of the cingulate cortex, specifically around Broca's and Wernicke's areas, In schizophrenia, this feedback loop has progressed, which produced the widespread neural atrophy characteristic of this disease. Patients on neuroleptic or antipsychotic medication have significantly less atrophy within these crucial areas. Advanced, chronic schizophrenia can not respond even to clozapine, regarded as the most effective antipsychotic, as such, a cure for highly advanced schizophrenia is likely impossible through the use of any modern antipsychotics, so the value of early intervention cannot be stressed enough.

Доказательства гипотезы дофамина

Стимуляторы, такие как амфетамин и кокаин, повышают уровень дофамина в синаптическом пространстве и усугубляют острые психотические эпизоды у пациентов с шизофренией. Однако следует отметить, что это не происходит, когда пациенты с шизофренией не находятся в остром психотическом состоянии. Фактически, было показано, что низкая доза амфетамина (10 мг) улучшает тренировку слуховой дискриминации у пациентов с шизофренией. Повторные, высокие дозы амфетамина нейротоксичны для дофаминовых нейронов и могут вызвать психотический синдром, напоминающий шизофрению. Аналогично, пациенты, получающие леводопу, усиливающую дофамин, при болезни Паркинсона, могут испытывать психотические побочные эффекты, имитирующие симптомы шизофрении. До 75% пациентов с шизофренией демонстрируют усиление признаков и симптомов психоза при стимуляции умеренными дозами метилфенидата или амфетамина, или других дофаминоподобных соединений, при этом все они применяются в дозах, не вызывающих психологического дискомфорта у здоровых добровольцев. Некоторые исследования функциональной нейроизображения также показали, что после приема амфетамина у пациентов с диагнозом шизофрения наблюдается более высокий уровень высвобождения дофамина (особенно в стриатуме), чем у лиц, не страдающих психозом. Однако острые эффекты стимуляторов дофамина включают эйфорию, бодрость и чрезмерную уверенность; эти симптомы больше напоминают манию, чем шизофрению. С 2000-х годов ряд ПЭТ-исследований подтвердили измененную способность синтеза дофамина в нигростриатальной системе, демонстрируя дофаминергическую дисрегуляцию. Группа препаратов, называемых фенотиазинами, включая антипсихотики, такие как хлорпромазин, блокирует связывание дофамина (особенно с рецепторами, известными как дофаминовые рецепторы D2) и снижает положительные психотические симптомы. Это наблюдение было впоследствии распространено на другие классы антипсихотических препаратов, такие как бутирофеноны, включая галоперидол. Связь была усилена экспериментами 1970-х годов, которые показали, что аффинность связывания антипсихотических препаратов с дофаминовыми рецепторами D2 обратно пропорциональна их терапевтической дозе. Эта корреляция, указывающая на причинно-следственную связь между связыванием с рецептором и терапевтической эффективностью, была зарегистрирована двумя лабораториями в 1976 году. Люди с шизофренией, по-видимому, часто прибегают к самолечению никотином; терапевтический эффект, вероятно, обусловлен модуляцией дофамина никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Однако существовали споры и противоречивые данные относительно того, являются ли посмертные находки результатом толерантности к хроническому лечению антипсихотиками. По сравнению с успехом посмертных исследований в выявлении глубоких изменений дофаминовых рецепторов, исследования визуализации с использованием методов SPECT и PET у пациентов, не получавших лекарства, в целом не выявили различий в плотности дофаминовых D2-рецепторов по сравнению с контрольной группой. Сравнительные результаты продольных исследований показывают: "Особое внимание уделяется методологическим ограничениям в существующей литературе, включая отсутствие данных о надежности, клиническую гетерогенность между исследованиями и неадекватные конструкции исследований и статистику", предлагаются способы улучшения будущих продольных исследований нейроизображения эффектов лечения шизофрении. Недавний обзор исследований визуализации при шизофрении выражает уверенность в методах, обсуждая при этом возможность ошибки оператора. В 2007 году в одном отчете говорилось: "В течение последнего десятилетия результаты исследований мозга с использованием ПЭТ и СЭПТ у пациентов с шизофренией показали явную дисрегуляцию дофаминергической системы". Недавние результаты метаанализа показывают, что у пациентов с шизофренией, не принимающих лекарства, может наблюдаться небольшое повышение дофаминовых D2-рецепторов, но степень перекрытия между пациентами и контрольной группой делает маловероятным клиническое значение этого. В то время как обзор Laruelle признал, что было обнаружено больше участков связывания с использованием метилспиперона, в нем обсуждались теоретические причины такого увеличения (включая равновесие мономер-димер) и призывалось провести дополнительную работу по "характеризации" различий. Кроме того, новые антипсихотические препараты (называемые атипичными антипсихотиками) могут быть столь же эффективны, как и старые препараты (называемые типичными антипсихотиками), при этом также влияя на функцию серотонина и оказывая несколько меньший дофаминоблокирующий эффект. Кроме того, дисфункция дофаминовых путей не была надежно показана как коррелирующая с началом или тяжестью симптомов. Уровни HVA тенденционно коррелируют с тяжестью симптомов. При применении дебризоквина эта корреляция становится значимой. Более точное объяснение этого расхождения в отношении D2-рецепторов было предпринято значительным меньшинством исследователей. Измерения с использованием радиoligand включают соотношение мономер-димер и модель "кооперативности". Кооперативность – это химическая функция, изучаемая в энзимологии. Дофаминовые рецепторы взаимодействуют друг с другом или с другими рецепторами, образуя рецепторы более высокого порядка, такие как димеры, посредством механизма кооперативности. Филип Симан заявил: "При шизофрении, следовательно, плотность участков связывания [11C] метилспиперона увеличивается, отражая увеличение мономеров, в то время как плотность участков связывания [11C] раклоприда остается прежней, что указывает на то, что общая популяция мономеров и димеров D2 не меняется". (В другом месте Симан предположил, что метилспиперон, возможно, связывается с димерами). С учетом этой разницы в технике измерения, вышеупомянутый метаанализ использует результаты 10 различных лигандов. Завышенные результаты связывания лиганда, такие как SDZ GLC 756 (использованные на рисунке), объяснялись ссылкой на равновесие мономер-димер. По словам Симана: "Многочисленные посмертные исследования последовательно показали повышение уровня D2-рецепторов в стриатуме пациентов с шизофренией". Однако авторы опасались, что влияние лекарств могло быть не полностью учтено. В исследовании была представлена работа Аниссы Аби Даргам и др., в которой было показано, что у живых людей с шизофренией, не принимающих лекарства, было больше D2-рецепторов, участвующих в шизофреническом процессе, и больше дофамина. С тех пор другое исследование показало, что такое повышение процента D2-рецепторов наблюдается во всем мозге (с использованием другого лиганда, не требующего истощения дофамина). В исследовании 2009 года Аби Даргам и др. подтвердили результаты предыдущего исследования относительно повышенного уровня D2-рецепторов в покое у людей с шизофренией и показали корреляцию между этой величиной и результатами экспериментов стимуляции амфетамином. Некоторые животные модели психоза аналогичны моделям зависимости – демонстрируют повышенную локомоторную активность. У самок животных с предыдущим сексуальным опытом стимуляция амфетамином происходит быстрее, чем у девственниц. Исследования мужского эквивалента не проводились, поскольку исследования направлены на объяснение того, почему женщины раньше, чем мужчины, подвержены зависимости. Еще в 1986 году эффект антипсихотиков на измерение рецепторов был спорным. Статья в Science стремилась выяснить, было ли увеличение вызвано исключительно лекарствами, используя людей с шизофренией, не принимавших лекарства: "Тот факт, что дофаминовые рецепторы D2 значительно повышены у пациентов с шизофренией, которые никогда не лечились нейролептиками, позволяет предположить, что дофаминовые рецепторы участвуют в самом процессе заболевания шизофренией. В качестве альтернативы, увеличение числа рецепторов D2 может отражать пресинаптические факторы, такие как повышенный уровень эндогенного дофамина (16). В любом случае, наши результаты подтверждают гипотезу о том, что аномалии дофаминовых рецепторов присутствуют у пациентов с шизофренией, не получавших лечения". (В эксперименте использовался 3N [11C] метилспиперон – тот же, что упоминал Симан, обнаруживающий мономеры D2, и связывание было в два раза выше, чем у контрольной группы). До сих пор считается, что мезолимбические дофаминовые пути могут быть гиперактивны, что приводит к гиперстимуляции рецепторов D2 и положительным симптомам. Также появляется все больше доказательств того, что, наоборот, мезокортикальные дофаминовые пути...

Stimulants such as amphetamine and cocaine increase the levels of dopamine in the synaptic space and exacerbate acute psychotic episodes in schizophrenic patients. It should be noted, however, that this does not occur when patients with schizophrenia are not in an acute psychotic state. In fact, low dose amphetamine (10mg) has been shown to improve auditory discrimination training in patients with schizophrenia. Repeated, high doses of amphetamine are neurotoxic to dopamine neurons, and can cause a psychotic syndrome resembling schizophrenia. Similarly, those treated with dopamine enhancing levodopa for Parkinson's disease can experience psychotic side effects mimicking the symptoms of schizophrenia. Up to 75% of patients with schizophrenia have increased signs and symptoms of their psychosis upon challenge with moderate doses of methylphenidate or amphetamine or other dopamine like compounds, all given at doses at which control normal volunteers do not have any psychologically disturbing effects. Some functional neuroimaging studies have also shown that, after taking amphetamine, patients diagnosed with schizophrenia show greater levels of dopamine release (particularly in the striatum) than non psychotic individuals. However, the acute effects of dopamine stimulants include euphoria, alertness and over confidence; these symptoms are more reminiscent of mania than schizophrenia. Since the 2000s, several PET studies have confirmed an altered synthesis capacity of dopamine in the nigrostriatal system demonstrating a dopaminergic dysregulation. A group of drugs called the phenothiazines, including antipsychotics such as chlorpromazine, has been found to antagonize dopamine binding (particularly at receptors known as D2 dopamine receptors) and reduce positive psychotic symptoms. This observation was subsequently extended to other antipsychotic drug classes, such as butyrophenones including haloperidol. The link was strengthened by experiments in the 1970s which suggested that the binding affinity of antipsychotic drugs for D2 dopamine receptors seemed to be inversely proportional to their therapeutic dose. This correlation, suggesting that receptor binding is causally related to therapeutic potency, was reported by two laboratories in 1976. People with Schizophrenia appear to have a high rate of self medication with nicotine; the therapeutic effect likely occurs through dopamine modulation by nicotinic acetylcholine receptors. However, there was controversy and conflicting findings over whether postmortem findings resulted from drug tolerance to chronic antipsychotic treatment. Compared to the success of postmortem studies in finding profound changes of dopamine receptors, imaging studies using SPECT and PET methods in drug naive patients have generally failed to find any difference in dopamine D2 receptor density compared to controls. Comparable findings in longitudinal studies show: " Particular emphasis is given to methodological limitations in the existing literature, including lack of reliability data, clinical heterogeneity among studies, and inadequate study designs and statistic," suggestions are made for improving future longitudinal neuroimaging studies of treatment effects in schizophrenia A recent review of imaging studies in schizophrenia shows confidence in the techniques, while discussing such operator error. In 2007 one report said, "During the last decade, results of brain imaging studies by use of PET and SPECT in schizophrenic patients showed a clear dysregulation of the dopaminergic system." Recent findings from meta analyses suggest that there may be a small elevation in dopamine D2 receptors in drug free patients with schizophrenia, but the degree of overlap between patients and controls makes it unlikely that this is clinically meaningful. While the review by Laruelle acknowledged more sites were found using methylspiperone, it discussed the theoretical reasons behind such an increase (including the monomer dimer equilibrium) and called for more work to be done to 'characterise' the differences. In addition, newer antipsychotic medication (called atypical antipsychotic medication) can be as potent as older medication (called typical antipsychotic medication) while also affecting serotonin function and having somewhat less of a dopamine blocking effect. In addition, dopamine pathway dysfunction has not been reliably shown to correlate with symptom onset or severity. HVA levels correlate trendwise to symptoms severity. During the application of debrisoquin, this correlation becomes significant. Giving a more precise explanation of this discrepancy in D2 receptor has been attempted by a significant minority. Radioligand imaging measurements involve the monomer and dimer ratio, and the 'cooperativity' model. Cooperativity is a chemical function in the study of enzymes. Dopamine receptors interact with their own kind, or other receptors to form higher order receptors such as dimers, via the mechanism of cooperativity. Philip Seeman has said: "In schizophrenia, therefore, the density of [11C] methylspiperone sites rises, reflecting an increase in monomers, while the density of [11C] raclopride sites remains the same, indicating that the total population of D2 monomers and dimers does not change." (In another place Seeman has said methylspiperone possibly binds with dimers) With this difference in measurement technique in mind, the above mentioned meta analysis uses results from 10 different ligands. Exaggerated ligand binding results such as SDZ GLC 756 (as used in the figure) were explained by reference to this monomer dimer equilibrium. According to Seeman, " Numerous postmortem studies have consistently revealed D2 receptors to be elevated in the striata of patients with schizophrenia". However, the authors were concerned the effect of medication may not have been fully accounted for. The study introduced an experiment by Anissa Abi Dargham et al. in which it was shown medication free live people with schizophrenia had more D2 receptors involved in the schizophrenic process and more dopamine. Since then another study has shown such elevated percentages in D2 receptors is brain wide (using a different ligand, which did not need dopamine depletion). In a 2009 study, Abi Dargham et al. confirmed the findings of her previous study regarding increased baseline D2 receptors in people with schizophrenia and showing a correlation between this magnitude and the result of amphetamine stimulation experiments. Some animal models of psychosis are similar to those for addiction – displaying increased locomotor activity. For those female animals with previous sexual experience, amphetamine stimulation happens faster than for virgins. There is no study on male equivalent because the studies are meant to explain why females experience addiction earlier than males. Even in 1986 the effect of antipsychotics on receptor measurement was controversial. An article in Science sought to clarify whether the increase was solely due to medication by using drug naive people with schizophrenia: "The finding that D2 dopamine receptors are substantially increased in schizophrenic patients who have never been treated with neuroleptic drugs raises the possibility that dopamine receptors are involved in the schizophrenic disease process itself. Alternatively, the increased D2 receptor number may reflect presynaptic factors such as increased endogenous dopamine levels (16). In either case, our findings support the hypothesis that dopamine receptor abnormalities are present in untreated schizophrenic patients." (The experiment used 3 N [11C]methylspiperone – the same as mentioned by Seeman detects D2 monomers and binding was double that of controls.) It is still thought that dopamine mesolimbic pathways may be hyperactive, resulting in hyperstimulation of D2 receptors and positive symptoms. There is also growing evidence that, conversely, mesocortical pathway dopamine projections to the prefrontal cortex might be hypoactive (underactive), resulting in hypostimulation of D1 receptors, which may be related to negative symptoms and cognitive impairment. The overactivity and underactivity in these different regions may be linked, and may not be due to a primary dysfunction of dopamine systems but to more general neurodevelopmental issues that precede them. Increased dopamine sensitivity may be a common final pathway. Another finding is a six fold excess of binding sites insensitive to the testing agent, raclopride; Seeman said this increase was probably due to the increase in D2 monomers. which is responsible for D2High and D2Low, the supersensitive and lowsensitivity states of the D2 dopamine receptor. More specifically, "an increase in monomers, may be one basis for dopamine supersensitivity".

Генетические и другие биопсихосоциальные факторы риска

Генетические данные указывают на то, что могут существовать гены или специфические варианты генов, кодирующие механизмы, вовлеченные в функцию дофамина, которые могут быть более распространены у людей, переживающих психоз, или с диагностированной шизофренией. Развитие технологий позволило проводить исследования полногеномного поиска ассоциаций (GWA). Эти исследования выявляют часто встречающиеся однонуклеотидные полиморфизмы (СНП), связанные с распространенными, но сложными заболеваниями. Генетические варианты, обнаруженные в ходе исследований GWA, могут дать представление о нарушениях в дофаминергической функции. Гены, связанные с дофамином и психозом, включают COMT, DRD4 и AKT1. Хотя генетика играет важную роль в развитии шизофрении, необходимо учитывать и другие биопсихосоциальные факторы. Исследуя риск шизофрении у мигрантов второго поколения, Хенслер и его коллеги предполагают, что дофаминовая гипотеза шизофрении может служить объяснением. У некоторых мигрантов, столкнувшихся с негативным опытом в принимающей стране, таким как расизм, ксенофобия и плохие условия жизни, был выявлен высокий уровень стресса, что приводило к усилению дофаминергической нейротрансмиссии. Это усиление дофаминергической нейротрансмиссии наблюдается в полосатом теле и миндалевидном теле – областях мозга, отвечающих за обработку негативных стимулов.

Доказательства против дофаминовой гипотезы

Дальнейшие эксперименты, проводимые по мере разработки новых методов (в частности, возможность использования ПЭТ-сканирования для изучения действия лекарств на мозг живых пациентов), опровергли представление о том, что степень блокировки дофамина коррелирует с клиническим улучшением. Эти исследования показали, что у некоторых пациентов было заблокировано более 90% D2-рецепторов антипсихотическими препаратами, однако наблюдалось незначительное уменьшение психотических симптомов. Это в основном наблюдается у пациентов, страдающих психозом в течение десяти-тридцати лет. В то же время, по крайней мере, 90–95% пациентов при первом эпизоде психоза реагируют на антипсихотики в низких дозах, при этом степень занятости D2-рецепторов составляет 60–70%. Антипсихотик арипипразол занимает более 90% D2-рецепторов, однако этот препарат является одновременно агонистом и антагонистом D2-рецепторов. Более того, хотя препараты, ингибирующие дофамин, изменяют уровень дофамина в течение нескольких минут, заметное улучшение состояния пациентов обычно проявляется не ранее, чем через несколько дней, что позволяет предположить, что дофамин может быть лишь косвенно связан с заболеванием. Аналогично, было установлено, что антипсихотики второго поколения – атипичные антипсихотики – столь же эффективны, как и более старые типичные антипсихотики в контроле психоза, но более эффективны в отношении негативных симптомов, несмотря на то, что их сродство к дофаминовым рецепторам ниже, чем к различным другим рецепторам нейротрансмиттеров. Однако более поздние исследования показали, что атипичные антипсихотики, такие как клозапин и кветиапин, быстро и многократно связываются и отсоединяются от дофаминового D2-рецептора. Все эти препараты проявляют обратный агонистический эффект в отношении рецепторов 5-HT2A/2C, что указывает на то, что нарушения серотонина также играют роль в сложном комплексе неврологических факторов, предрасполагающих к самоподдерживающемуся языковому психологическому дефициту, наблюдаемому при всех формах психоза. Сейчас также считается, что возбуждающий нейротрансмиттер глутамат связан с шизофренией. Фенциклидин (также известный как PCP или "ангельская пыль") и кетамин, оба из которых блокируют глутаматные (NMDA) рецепторы, способны вызывать психоз, по крайней мере, частично напоминающий шизофрению, что еще больше подтверждает, что психоз и, возможно, шизофрения не могут быть полностью объяснены только дисфункцией дофамина, но могут включать и другие нейротрансмиттеры. Кроме того, существуют данные, свидетельствующие о наличии ряда функциональных и структурных аномалий в мозге некоторых людей, которым диагностирована шизофрения, например, об изменениях плотности серого вещества в лобных и височных долях. Таким образом, представляется, что существует множество причин психоза и шизофрении, включая генные мутации и анатомические поражения. Многие считают, что другие теории, касающиеся причин шизофрении, могут быть более обоснованными в некоторых случаях, такие как глутаматная гипотеза, ГАМК-гипотеза, гипотеза нарушения связности и гипотеза байесовского вывода. Психиатр Дэвид Хили утверждает, что фармацевтические компании необоснованно продвигали дофаминовую гипотезу шизофрении как преднамеренное и расчетливое упрощение в интересах маркетинга лекарственных препаратов.

Further experiments, conducted as new methods were developed (particularly the ability to use PET scanning to examine drug action in the brain of living patients) challenged the view that the amount of dopamine blocking was correlated with clinical benefit. These studies showed that some patients had over 90% of their D2 receptors blocked by antipsychotic drugs, but showed little reduction in their psychoses. This primarily occurs in patients who have had the psychosis for ten to thirty years. At least 90 95% of first episode patients, however, respond to antipsychotics at low doses and do so with D2 occupancy of 60 70%. The antipsychotic aripiprazole occupies over 90% of D2 receptors, but this drug is both an agonist and an antagonist at D2 receptors. Furthermore, although dopamine inhibiting medications modify dopamine levels within minutes, the associated improvement in patient symptoms is usually not visible for at least several days, suggesting that dopamine may be indirectly responsible for the illness. Similarly, the second generation of antipsychotic drugs – the atypical antipsychotics – were found to be just as effective as older typical antipsychotics in controlling psychosis, but more effective in controlling the negative symptoms, despite the fact that they have lower affinity for dopamine receptors than for various other neurotransmitter receptors. More recent work, however, has shown that atypical antipsychotic drugs such as clozapine and quetiapine bind and unbind rapidly and repeatedly to the dopamine D2 receptor. All of these drugs exhibit inverse agonistic effects at the 5 HT2A/2C receptors, meaning serotonin abnormalities are also involved in the complex constellation of neurologic factors predisposing one to the self reinforcing language based psychological deficits found in all forms of psychosis. The excitatory neurotransmitter glutamate is now also thought to be associated with schizophrenia. Phencyclidine (also known as PCP or "Angel Dust") and ketamine, both of which block glutamate (NMDA) receptors, are known to cause psychosis at least somewhat resembling schizophrenia, further suggesting that psychosis and perhaps schizophrenia cannot fully be explained in terms of dopamine function, but may also involve other neurotransmitters. Similarly, there is now evidence to suggest there may be a number of functional and structural anomalies in the brains of some people diagnosed with schizophrenia, such as changes in grey matter density in the frontal and temporal lobes. It appears, therefore, that there are multiple causes for psychosis and schizophrenia, including gene mutations and anatomical lesions. Many argue that other theories concerning the cause of schizophrenia may be more reliable in some cases, such as the glutamate hypothesis, GABA hypothesis, dysconnection hypothesis, and Bayesian inference hypothesis. Psychiatrist David Healy has argued that drug companies have inappropriately promoted the dopamine hypothesis of schizophrenia as a deliberate and calculated simplification for the benefit of drug marketing.

Связь с глутаматами

Исследования показали важность глутаматных рецепторов, в частности, N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDAR), наряду с дофамином в этиологии шизофрении. Нарушенная передача NMDAR может изменять взаимодействие между корой головного мозга и стриатумом. NMDAR и дофаминовые рецепторы в префронтальной коре связаны с когнитивными нарушениями и дефицитом рабочей памяти, часто встречающимися при шизофрении. Крысы, которым вводили антагонист NMDAR, демонстрируют значительное снижение эффективности выполнения когнитивных задач. У крыс, получавших антагонист дофамина (антипсихотик), наблюдается обращение негативных эффектов антагониста NMDAR. Дисбаланс глутамата, по-видимому, вызывает нарушения в функционировании дофаминовой системы. При низком уровне глутамата дофамин становится гиперактивным, что приводит к проявлению симптомов шизофрении.

Комбинированные сети дофамина, серотонина и глутамата

Психофармаколог Стивен М. Шталь в обзоре 2018 года предположил, что во многих случаях психоза, включая шизофрению, три взаимосвязанные нейронные сети, основанные на дофамине, серотонине и глутамате – каждая в отдельности или в различных комбинациях – способствуют избыточной активации дофаминовых D2-рецепторов в вентральном стриатуме.