Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Ғылыми модель
Scientific model
Шизофренияның допаминдік гипотезасы немесе психоздың допаминдік гипотезасы – шизофренияның оң симптомдарын бұзылған және жоғары белсенді допаминдік сигнал беруге жатқызатын модель. Модель көптеген антипсихотикалық препараттардың допамин рецепторларына қарсы әсер ететінін байқау арқылы дәлелденеді. Алайда, теория дофаминнің артық болуын шизофренияның толық түсіндірмесі деп қарастырмайды. Керісінше, осы ауруда байқалатын жалпы химиялық синапстық бұзылыстың бір салдары ретінде, әсіресе D2 рецепторларының жоғары белсенділігі байқалады.
The dopamine hypothesis of schizophrenia or the dopamine hypothesis of psychosis is a model that attributes the positive symptoms of schizophrenia to a disturbed and hyperactive dopaminergic signal transduction. The model draws evidence from the observation that a large number of antipsychotics have dopamine receptor antagonistic effects. The theory, however, does not posit dopamine overabundance as a complete explanation for schizophrenia. Rather, the overactivation of D2 receptors, specifically, is one effect of the global chemical synaptic dysregulation observed in this disorder.
Кіріспе
Кейбір зерттеушілер мезолимбикалық жолдағы дофамин жүйелері шизофренияның "позитивті белгілеріне" үлес қосуы мүмкін деп ұсынады, ал мезокортикальдық жолдағы дофамин функциясына қатысты мәселелер "аволиция және алогия сияқты" негативті белгілерге" жауапкер болуы мүмкін. Д2 рецепторының аномальды экспрессиясы, яғни осы аймақтар мен мидың қалған бөлігі арасындағы таралуы да шизофренияға, әсіресе жедел фазада қатысы болуы мүмкін. Лимбикалық жүйедегі осы рецепторлардың салыстырмалы артық болуы Брока аймағының Верникке аймағымен аномальды байланысы бар екенін білдіреді, ол сөйлеуді түсінеді, бірақ оны жаратпайды. Бұл сипаттамалардың әртүрлілігі жеке адамдарда байқалады, сондықтан бұл сипаттамалардың ауытқулары барлық психологиялық ауруларда маңызды рөл атқарады. Жеке өзгерістер лимбикалық жүйедегі глютаматергиялық жолдардың айырмашылығынан туындайды, олар басқа психоз синдромдарына да қатысы бар. Синаптикалық және жалпы құрылымның өзгерулері арасында ең маңызды аномалиялар цинкленбеген фасцикулда және цингулярлы қабықта байқалады. Бұлардың үйлесімі префронтальді тежелімдеу сигнал берудің терең диссимметриясын тудырады, ол басым жағына оңға қарай жылжиды. Соңында, цингулярлық гирус ұзақ мерзімді депрессия (LTD) және ми арқылы көлденеңнен шығатын аномальды күшті сигналдардан болатын ұзақ мерзімді потенциация (LTP) салдарынан алдыңғы жағына қарай атрофияға ұшырайды. Бұл, Верникке аймағына ГАБАергиялық кірістің салыстырмалы тапшылығымен бірігіп, корпус каллозум арқылы екі жақты байланыс тепе-теңдігін өзгертеді. Осы механизм арқылы жарты шарлық байланыс сол жаққа / басым артқы жағына қарай жылжиды. Осылайша, Брокадан шыққан спонтанды тіл лимбикалық жүйе арқылы үшінші естілу қабығына дейін таралуы мүмкін. Бұл уақытша қабықшаларға кері сигнал беру, оның нәтижесінде париетталды қабықшалар оны ішкі деп танымайды, бұл созылмалы шизофренияға тән есту галлюцинацияларына әкеледі. Сонымен қатар, бұл ауруда қабықтың сұр зат көлемінің елеулі азаюы байқалады. Әсіресе, оң жарты шар көбірек атрофияға ұшырайды, ал екі жағында да алдыңғы және артқы көлемінің айтарлықтай төмендеуі байқалады. Бұл синаптикалық пластикалық аномалияның пайда болғанын көрсетеді, онда кейбір кері байланыс циклдері өте күшті болады, ал басқалары аз глютаминді берілуді қабылдайды. Бұл стриатумға аномальды дофаминергиялық әсердің тікелей нәтижесі, осылайша таламиялық белсенділікті (тежелімдеу) дегибициялау. Допаминергиялық трансмиссияның қоздырғыштық сипаты шизофренияның глютамат гипотезасының осы өзгерген қызмет етумен ажырамас байланыста екенін білдіреді. 5-HT сонымен қатар моноаминді нейротрансмиттерлерді, соның ішінде дофаминергиялық берілісті реттейді. Нақтырақ айтқанда, 5-HT2A рецепторы базальды ганглияға қабықтың кірісін реттейді және көптеген типтік және атипикалық антипсихотикалық препараттар осы рецептордың антагонисттері болып табылады. Бірнеше антипсихотик 5-HT2C рецепторының антагонисттері болып табылады, бұл 5-HT2C экспрессияланатын құрылымдарда дофаминді босатуға әкеледі; стриатум, префронтальді қабық, accumbens ядросы, миндаль, гиппокамп (бұл ауруда көрсетілген барлық құрылымдар), және қазіргі уақытта 5-HT2C антагонисттік қасиеттері бар антипсихотиктердің негативті белгілерді жақсартатынына себеп болып саналады. Бұл аурудағы өзгерген химиялық берілудің нақты сипатын түсіндіру үшін қосымша зерттеулер қажет. Психоздың жануарлар модельдеріндегі соңғы дәлелдер, мысалы, жануарлардың мінез-құлқын амфетаминмен немесе фенциклидинмен (PCP, Angel Dust) сезімталдандыру, немесе артық стероидтар, немесе әртүрлі гендерді алып тастау (COMT, DBH, GPRK6, RGS9, RIIbeta), немесе жаңа туған жануарларда ми зақымданулары немесе жануарларды кесареттік кесу арқылы аномальдық түрде жеткізу, барлығы дофаминге мінез-құлықтық сезімталдықты және дофаминге жоғары аффиндік күйдегі дофамин D2 рецепторларының санын айқын көтереді. Шизофрения кезінде бұл кері байланыс циклы өршіп, бұл аурудың кең таралған нейрологиялық атрофиясын тудырды. Нейролептикалық немесе антипсихотикалық дәрі-дәрмектерді қабылдап жатқан пациенттерде бұл маңызды аймақтарда атрофияның айтарлықтай азаюы байқалады. Алдын-ала созылған шизофрения ең тиімді антипсихотик ретінде қарастырылатын клозапинге де жауап бере алмайды, сондықтан қазіргі заманғы антипсихотиканы қолдану арқылы өте дамыған шизофренияны емдеу мүмкін емес, сондықтан ерте араласудың маңыздылығын жеткілікті бағалау керек.
Some researchers have suggested that dopamine systems in the mesolimbic pathway may contribute to the 'positive symptoms' of schizophrenia, whereas problems concerning dopamine function within the mesocortical pathway may be responsible for the 'negative symptoms', such as avolition and alogia. Abnormal expression, thus distribution of the D2 receptor between these areas and the rest of the brain may also be implicated in schizophrenia, specifically in the acute phase. A relative excess of these receptors within the limbic system means Broca's area, which can produce illogical language, has an abnormal connection to Wernicke's area, which comprehends language but does not create it. Note that variation in distribution is observed within individuals, so abnormalities of this characteristic likely play a significant role in all psychological illnesses. Individual alterations are produced by differences within glutamatergic pathways within the limbic system, which are also implicated in other psychotic syndromes. Among the alterations of both synaptic and global structure, the most significant abnormalities are observed in the uncinate fasciculus and the cingulate cortex. The combination of these creates a profound dissymmetry of prefrontal inhibitory signaling, shifted positively towards the dominant side. Eventually, the cingulate gyrus becomes atrophied towards the anterior, due to long term depression (LTD) and long term potentiation (LTP) from the abnormally strong signals transversely across the brain. This, combined with a relative deficit in GABAergic input to Wernicke's area, shifts the balance of bilateral communication across the corpus callosum posteriorly. Through this mechanism, hemispherical communication becomes highly shifted towards the left/dominant posterior. As such, spontaneous language from Broca's can propagate through the limbic system to the tertiary auditory cortex. This retrograde signaling to the temporal lobes that results in the parietal lobes not recognizing it as internal results in the auditory hallucinations typical of chronic schizophrenia. In addition, significant cortical grey matter volume reductions are observed in this disorder. Specifically, the right hemisphere atrophies more, while both sides show a marked decrease in frontal and posterior volume. This indicates that abnormal synaptic plasticity occurs, where certain feedback loops become so potentiated, others receive little glutaminergic transmission. This is a direct result of the abnormal dopaminergic input to the striatum, thus (indirectly) disinhibition of thalamic activity. The excitatory nature of dopaminergic transmission means the glutamate hypothesis of schizophrenia is inextricably intertwined with this altered functioning. 5 HT also regulates monoamine neurotransmitters, including dopaminergic transmission. Specifically, the 5 HT2A receptor regulates cortical input to the basal ganglia and many typical and atypical antipsychotics are antagonists at this receptor. Several antipsychotics are also antagonists at the 5 HT2C receptor, leading to dopamine release in the structures where 5 HT2C is expressed; striatum, prefrontal cortex, nucleus accumbens, amygdala, hippocampus (all structures indicated in this disease), and currently thought to be a reason why antipsychotics with 5HT2C antagonistic properties improves negative symptoms. More research is needed to explain the exact nature of the altered chemical transmission in this disorder. Recent evidence on a variety of animal models of psychosis, such as sensitization of animal behaviour by amphetamine, or phencyclidine (PCP, Angel Dust), or excess steroids, or by removing various genes (COMT, DBH, GPRK6, RGS9, RIIbeta), or making brain lesions in newborn animals, or delivering animals abnormally by Caesarian section, all induce a marked behavioural supersensitivity to dopamine and a marked rise in the number of dopamine D2 receptors in the high affinity state for dopamine. the abnormal activation of the cingulate cortex, specifically around Broca's and Wernicke's areas, In schizophrenia, this feedback loop has progressed, which produced the widespread neural atrophy characteristic of this disease. Patients on neuroleptic or antipsychotic medication have significantly less atrophy within these crucial areas. Advanced, chronic schizophrenia can not respond even to clozapine, regarded as the most effective antipsychotic, as such, a cure for highly advanced schizophrenia is likely impossible through the use of any modern antipsychotics, so the value of early intervention cannot be stressed enough.
Допамин гипотезасының дәлелдері
Стимуляторлар, мысалы амфетамин және кокаин, синапстық кеңістікте дофамин деңгейін арттырады және шизофрениямен ауыратын науқастардағы жедел психоз эпизодтарын күшейтеді. Дегенмен, шизофрениямен ауыратын науқастарда жедел психоздық күй болмаған жағдайда мұндай жағдай орын алмайды. Шындығында, амфетаминнің төмен дозасы (10 мг) шизофрениямен ауыратын науқастарда дыбыстық ажырату жаттығуларын жақсартуға көмектеседі. Амфетаминнің қайталамалы жоғары дозасы дофамин нейрондарына нейротоксикалық әсер етеді және шизофренияға ұқсас психоз синдромын тудыруы мүмкін. Сол сияқты, Паркинсон ауруы үшін дофамин деңгейін арттыратын леводопамен емделгендерде шизофрения симптомдарына ұқсас психоздық қосымша әсерлер пайда болуы мүмкін. Шизофрениямен ауыратын науқастардың 75%-ы метилфенидат, амфетамин немесе басқа дофаминге ұқсас қосылыстардың орташа дозаларын қабылдағанда психоз белгілері мен симптомдарының күшеюін сезінеді, бұл дозалар бақылау тобындағы салауатты адамдарға психологиялық мазасыздық тудырмайды. Функционалдық нейробейнелеу зерттеулері амфетамин қабылдағаннан кейін шизофрениямен ауыратын науқастарда дофаминнің (әсіресе стриатумда) психозсыз адамдарға қарағанда көп бөлінетінін көрсетті. Алайда, дофамин стимуляторларының жедел әсерлері эйфория, сергектік және артық сенімділікке алып келеді; бұл симптомдар шизофренияға қарағанда манияға көбірек ұқсайды. 2000 жылдардан бері бірнеше ПЭТ зерттеулері дофаминнің нигростриаттық жүйеде синтездеу қабілетінің өзгеруін растады, бұл допаминергиялық дисрегуляцияны көрсетеді. Фенотиазиндер деп аталатын дәрілік заттар тобы, оның ішінде хлорпромазин сияқты антипсихотиктер, дофамин байланысын (әсіресе D2 дофамин рецепторлары деп аталатын рецепторларда) антагонизациялайды және оң психоздық симптомдарды азайтады. Бұл байқау кейіннен басқа антипсихотикалық дәрілік заттар кластарына, мысалы, галоперидолды қоса алғанда, бутирофенондарға таратылды. 1970 жылдардағы тәжірибелер бұл байланысты нығайтып, антипсихотикалық препараттардың D2 дофамин рецепторларына байланысуының туындауы олардың терапиялық дозасына кері пропорционалды болып көрінгенін көрсетті. Бұл корреляция, рецептор байланысы терапиялық тиімділікке себепті байланысты екенін көрсетеді, 1976 жылы екі зертхана мәлімдеді. Шизофрениямен ауыратын адамдар никотинмен өзін-өзі емдеуге бейім; терапиялық әсер никотиндік ацетилхолин рецепторлары арқылы дофамин модуляциясы арқылы жүзеге асуы мүмкін. Алайда, өлімнен кейінгі зерттеулердің нәтижелерінің хроникалық антипсихотикалық емдеуге төзімділікке байланысты болды ма деген мәселеде пікір қақтығыстары мен келіспеушіліктер болды. Дофамин рецепторларының терең өзгерістерін табудағы өлімнен кейінгі зерттеулердің жетістіктерімен салыстырғанда, дәрі-дәрмек қолданбаған науқастардағы SPECT және PET әдістерін қолдана отырып жасалған бейнелеу зерттеулері, әдетте, бақылау тобымен салыстырғанда дофамин D2 рецепторларының тығыздығында ешқандай айырмашылық таба алмады. Ұзақ мерзімді зерттеулердің салыстырмалы нәтижелері: "Қолданыстағы әдебиеттегі әдістемелік шектеулерге, соның ішінде сенімділік деректерінің жетіспеушілігіне, зерттеулер арасындағы клиникалық әртүрлілікке және зерттеулердің жеткіліксіз жобалары мен статистикасына ерекше назар аударылады", шизофрениядағы емдеу әсерінің болашақ ұзақ мерзімді нейробейнелеу зерттеулерін жақсарту үшін ұсыныстар жасалды. Шизофрениядағы бейнелеу зерттеулерінің жақында жасалған шолуы әдістерге сенімділік білдіреді, сондай-ақ оператордың қателігін талқылайды. 2007 жылы бір баяндамада былай делінген: "Соңғы он жыл ішінде шизофрениямен ауыратын науқастардың миын ПЭТ және СПЭКТ арқылы зерттеудің нәтижесі дофаминергиялық жүйенің бұзылуын көрсетті". Мета-талдаулардың соңғы нәтижелері шизофрениямен ауыратын, дәрі-дәрмек қолданбаған науқастарда дофамин D2 рецепторларының аздап көтерілуі мүмкін екенін көрсетеді, бірақ науқастар мен бақылау тобы арасындағы үлестің жоғары деңгейі бұл клиникалық маңызға ие болуы екіталай. Laruelle-дің шолуы метилспиперонды қолданудың көбірек орындары табылғанын мойындаса да, онда мұндай өсімнің теориялық себептері (оның ішінде мономерлік димерлік тепе-теңдік) талқыланды және айырмашылықтарды "сипаттау" үшін көбірек жұмыс істеуді талап етті. Сонымен қатар, жаңа антипсихотикалық дәрілер (атипиялық антипсихотикалық дәрілер деп аталады) ескі дәрілерге (типикалық антипсихотикалық дәрілер деп аталады) қарағанда тиімді болуы мүмкін, сонымен қатар серотонин функциясына да әсер етеді және дофаминды бұғаттау әсері аздау. Сонымен қатар, дофамин жолдарының дисфункциясы симптомдардың пайда болуымен немесе ауырлығымен сенімді түрде байланыстырылмаған. HVA деңгейі симптомдардың ауырлығымен сәйкес келеді. Дебрисокин қолданған кезде бұл корреляция маңызды болады. D2 рецепторларындағы бұл қарама-қайшылыққа нақты түсінік беруге көптеген ғалымдар тырысты. Радиолигандты бейнелеу өлшемдері мономерлік және димерлік арақатынасын, сондай-ақ "бірлескен әрекет" моделін қамтиды. Бірлескен әрекет - ферменттерді зерттеудегі химиялық функция. Дофамин рецепторлары өздерінің тектілерімен немесе басқа рецепторлармен бірлесіп, димерлер сияқты жоғары ретті рецепторларды құрайды, бұл бірлескен әрекет механизмі арқылы жүзеге асырылады. Филип Симан былай деді: "Шизофренияда, демек, [11C] метилспиперон орындарының тығыздығы артады, бұл мономерлердің көбеюін көрсетеді, ал [11C] раклоприд орындарының тығыздығы өзгермейді, бұл D2 мономерлері мен димерлерінің жалпы саны өзгермейтінін көрсетеді". (Басқа жерде Симан метилспиперонның димерлермен байланысуы мүмкін екенін айтқан). Осы өлшеу әдісінің айырмашылығын ескере отырып, жоғарыда аталған мета-талдау 10 түрлі лигандтан алынған нәтижелерді пайдаланады. SDZ GLC 756 сияқты күшейтілген лиганд байланысы нәтижелері мономерлік димерлік тепе-теңдікке сілтеме жасау арқылы түсіндірілді. Симанның сөзіне сүйенсек: "Көптеген өлімнен кейінгі зерттеулер шизофрениямен ауыратын науқастардың стриатумында D2 рецепторларының жоғары деңгейде екенін үнемі көрсетеді". Алайда, авторлар препараттың әсері толық есепке алынбағанына алаңдады. Зерттеу Анисса Аби Дарғам және басқалар жүргізген тәжірибені ұсынды, онда дәрі-дәрмек қолданбаған науқастардың шизофрения процесіне қатысқан және көбірек дофаминге ие D2 рецепторларының көбірек екені көрсетілді. Содан бері тағы бір зерттеу D2 рецепторларының жоғары пайызы мидың барлық бөліктерінде байқалатынын көрсетті (дофаминды азайту қажет емес басқа лигандты қолдана отырып). 2009 жылғы зерттеуде Аби Дарғам және басқалар шизофрениямен ауыратын адамдардағы D2 рецепторларының жоғары деңгейі туралы бұрынғы зерттеулерінің нәтижелерін растады және бұл көрсеткіш пен амфетамин стимуляциясы тәжірибелерінің нәтижелері арасындағы корреляцияны көрсетті. Психоздың кейбір жануарлар модельдері тәуелділікке ұқсас - қозғалыс белсенділігінің жоғарылауын көрсетеді. Бұрын жыныстық тәжірибесі бар әйел жануарларда амфетамин стимуляциясы жас қыздарға қарағанда жылдамдатылады. Әйелдердің еркектерге қарағанда тәуелділікке ертерек шалдығуының себебін түсіндіруге бағытталған зерттеулер болғандықтан, еркектерге қатысты зерттеулер жүргізілмеген. Ең ерте 1986 жылы антипсихотиктердің рецепторлық өлшемге тигізетін әсері даулы болды. Science журналында жарияланған мақала дәрі-дәрмек қолданбаған шизофрениямен ауыратын адамдарды қолдану арқылы өсімнің тек препараттардың салдары екенін анықтауға тырысты: "D2 дофамин рецепторлары шизофрениямен ауыратын, ешқашан нейролептиктермен емделмеген науқастарда айтарлықтай жоғары екенін табу, дофамин рецепторларының өзі шизофрения ауруының процесіне қатысқан болуы мүмкін екенін көрсетеді. Балама ретінде, D2 рецепторларының санының жоғарылауы пресинаптық факторлардың, мысалы, жоғары дофамин деңгейінің нәтижесі болуы мүмкін (16). Қай жағдайда болса да, біздің нәтижелеріміз дофамин рецепторларының аномалиялары емделмеген шизофрениямен ауыратын науқастарда бар екенін көрсетеді". (Тәжірибе 3 N [11C] метилспиперонды пайдаланды - Симан айтқандай, D2 мономерлерін анықтайды және бақылау тобынан екі есе көп болды). Дофамин мезолимбикалық жолдарының гипербелсенді болуы, D2 рецепторларының гиперстимуляциясына және оң симптомдарға әкелуі мүмкін екені әлі де ойда. Сонымен қатар, мезокортикалық жолдардың допа...
Stimulants such as amphetamine and cocaine increase the levels of dopamine in the synaptic space and exacerbate acute psychotic episodes in schizophrenic patients. It should be noted, however, that this does not occur when patients with schizophrenia are not in an acute psychotic state. In fact, low dose amphetamine (10mg) has been shown to improve auditory discrimination training in patients with schizophrenia. Repeated, high doses of amphetamine are neurotoxic to dopamine neurons, and can cause a psychotic syndrome resembling schizophrenia. Similarly, those treated with dopamine enhancing levodopa for Parkinson's disease can experience psychotic side effects mimicking the symptoms of schizophrenia. Up to 75% of patients with schizophrenia have increased signs and symptoms of their psychosis upon challenge with moderate doses of methylphenidate or amphetamine or other dopamine like compounds, all given at doses at which control normal volunteers do not have any psychologically disturbing effects. Some functional neuroimaging studies have also shown that, after taking amphetamine, patients diagnosed with schizophrenia show greater levels of dopamine release (particularly in the striatum) than non psychotic individuals. However, the acute effects of dopamine stimulants include euphoria, alertness and over confidence; these symptoms are more reminiscent of mania than schizophrenia. Since the 2000s, several PET studies have confirmed an altered synthesis capacity of dopamine in the nigrostriatal system demonstrating a dopaminergic dysregulation. A group of drugs called the phenothiazines, including antipsychotics such as chlorpromazine, has been found to antagonize dopamine binding (particularly at receptors known as D2 dopamine receptors) and reduce positive psychotic symptoms. This observation was subsequently extended to other antipsychotic drug classes, such as butyrophenones including haloperidol. The link was strengthened by experiments in the 1970s which suggested that the binding affinity of antipsychotic drugs for D2 dopamine receptors seemed to be inversely proportional to their therapeutic dose. This correlation, suggesting that receptor binding is causally related to therapeutic potency, was reported by two laboratories in 1976. People with Schizophrenia appear to have a high rate of self medication with nicotine; the therapeutic effect likely occurs through dopamine modulation by nicotinic acetylcholine receptors. However, there was controversy and conflicting findings over whether postmortem findings resulted from drug tolerance to chronic antipsychotic treatment. Compared to the success of postmortem studies in finding profound changes of dopamine receptors, imaging studies using SPECT and PET methods in drug naive patients have generally failed to find any difference in dopamine D2 receptor density compared to controls. Comparable findings in longitudinal studies show: " Particular emphasis is given to methodological limitations in the existing literature, including lack of reliability data, clinical heterogeneity among studies, and inadequate study designs and statistic," suggestions are made for improving future longitudinal neuroimaging studies of treatment effects in schizophrenia A recent review of imaging studies in schizophrenia shows confidence in the techniques, while discussing such operator error. In 2007 one report said, "During the last decade, results of brain imaging studies by use of PET and SPECT in schizophrenic patients showed a clear dysregulation of the dopaminergic system." Recent findings from meta analyses suggest that there may be a small elevation in dopamine D2 receptors in drug free patients with schizophrenia, but the degree of overlap between patients and controls makes it unlikely that this is clinically meaningful. While the review by Laruelle acknowledged more sites were found using methylspiperone, it discussed the theoretical reasons behind such an increase (including the monomer dimer equilibrium) and called for more work to be done to 'characterise' the differences. In addition, newer antipsychotic medication (called atypical antipsychotic medication) can be as potent as older medication (called typical antipsychotic medication) while also affecting serotonin function and having somewhat less of a dopamine blocking effect. In addition, dopamine pathway dysfunction has not been reliably shown to correlate with symptom onset or severity. HVA levels correlate trendwise to symptoms severity. During the application of debrisoquin, this correlation becomes significant. Giving a more precise explanation of this discrepancy in D2 receptor has been attempted by a significant minority. Radioligand imaging measurements involve the monomer and dimer ratio, and the 'cooperativity' model. Cooperativity is a chemical function in the study of enzymes. Dopamine receptors interact with their own kind, or other receptors to form higher order receptors such as dimers, via the mechanism of cooperativity. Philip Seeman has said: "In schizophrenia, therefore, the density of [11C] methylspiperone sites rises, reflecting an increase in monomers, while the density of [11C] raclopride sites remains the same, indicating that the total population of D2 monomers and dimers does not change." (In another place Seeman has said methylspiperone possibly binds with dimers) With this difference in measurement technique in mind, the above mentioned meta analysis uses results from 10 different ligands. Exaggerated ligand binding results such as SDZ GLC 756 (as used in the figure) were explained by reference to this monomer dimer equilibrium. According to Seeman, " Numerous postmortem studies have consistently revealed D2 receptors to be elevated in the striata of patients with schizophrenia". However, the authors were concerned the effect of medication may not have been fully accounted for. The study introduced an experiment by Anissa Abi Dargham et al. in which it was shown medication free live people with schizophrenia had more D2 receptors involved in the schizophrenic process and more dopamine. Since then another study has shown such elevated percentages in D2 receptors is brain wide (using a different ligand, which did not need dopamine depletion). In a 2009 study, Abi Dargham et al. confirmed the findings of her previous study regarding increased baseline D2 receptors in people with schizophrenia and showing a correlation between this magnitude and the result of amphetamine stimulation experiments. Some animal models of psychosis are similar to those for addiction – displaying increased locomotor activity. For those female animals with previous sexual experience, amphetamine stimulation happens faster than for virgins. There is no study on male equivalent because the studies are meant to explain why females experience addiction earlier than males. Even in 1986 the effect of antipsychotics on receptor measurement was controversial. An article in Science sought to clarify whether the increase was solely due to medication by using drug naive people with schizophrenia: "The finding that D2 dopamine receptors are substantially increased in schizophrenic patients who have never been treated with neuroleptic drugs raises the possibility that dopamine receptors are involved in the schizophrenic disease process itself. Alternatively, the increased D2 receptor number may reflect presynaptic factors such as increased endogenous dopamine levels (16). In either case, our findings support the hypothesis that dopamine receptor abnormalities are present in untreated schizophrenic patients." (The experiment used 3 N [11C]methylspiperone – the same as mentioned by Seeman detects D2 monomers and binding was double that of controls.) It is still thought that dopamine mesolimbic pathways may be hyperactive, resulting in hyperstimulation of D2 receptors and positive symptoms. There is also growing evidence that, conversely, mesocortical pathway dopamine projections to the prefrontal cortex might be hypoactive (underactive), resulting in hypostimulation of D1 receptors, which may be related to negative symptoms and cognitive impairment. The overactivity and underactivity in these different regions may be linked, and may not be due to a primary dysfunction of dopamine systems but to more general neurodevelopmental issues that precede them. Increased dopamine sensitivity may be a common final pathway. Another finding is a six fold excess of binding sites insensitive to the testing agent, raclopride; Seeman said this increase was probably due to the increase in D2 monomers. which is responsible for D2High and D2Low, the supersensitive and lowsensitivity states of the D2 dopamine receptor. More specifically, "an increase in monomers, may be one basis for dopamine supersensitivity".
Генетикалық және басқа да биопсихологиялық әлеуметтік қауіп факторлары
Генетикалық дәлелдер дофаминдік функцияға қатысты механизмдерді кодтайтын гендер немесе гендердің белгілі бір варианттары болуы мүмкін екенін көрсетеді, олар психозбен азаптанушы немесе шизофрения диагнозы қойылған адамдарда көбірек кездеседі. Жоғары технология геномдық ауқымды қатыстыру (GWA) зерттеулерін жүргізуге мүмкіндік берді. Бұл зерттеулер жиі кездесетін, бірақ күрделі аурулармен байланысты жалғыз нуклеотидтік полиморфизмдерді (СНП) анықтайды. GWA зерттеулері нәтижесінде табылған генетикалық варианттар дофаминергиялық функцияның бұзылуына түсінік беруге көмектеседі. Осылайша, психозбен байланысты дофаминге қатысты гендерге COMT, DRD4 және AKT1 жатады. Шизофренияның пайда болуында генетика маңызды рөл атқарады, бірақ басқа биопсихосоциалдық факторларды да ескеру қажет. Екінші буын мигранттардың шизофренияға шалдығу қаупіне назар аударатын Хенслер және әріптестері шизофренияның дофаминдық гипотезасы түсіндірме болуы мүмкін екенін айтады. Қоныс аударған елдерінде расизм, ксенофобия және нашар тұрмыс жағдайлары сияқты жағымсыз тәжірибелерге тап болған кейбір мигранттардың стресс деңгейі жоғары болды, бұл дофаминергиялық нейротрансмиссияны күшейтті. Дофаминергиялық нейротрансмиссияның күшеюі мидың аверсивті стимулдарды өңдейтін, яғни жағымсыз сезімдер тудыратын стриат және амигдала аймақтарында байқалады.
Genetic evidence has suggested that there may be genes, or specific variants of genes, that code for mechanisms involved in dopamine function, which may be more prevalent in people experiencing psychosis or diagnosed with schizophrenia. Advanced technology has led to the possibility of performing Genome Wide Association (GWA) studies. These studies identify frequently seen single nucleotide polymorphisms (SNP) that are associated with common, yet complex disorders. Genetic variants found due to GWA studies may offer insight concerning impairments in dopaminergic function. Dopamine related genes linked to psychosis in this way include COMT, DRD4, and AKT1. While genetics play an important role in the occurrence of schizophrenia, other biopsychosocial factors must also be taken into consideration. While focusing on the risk of schizophrenia in second generation migrants, Hennsler and colleagues relay that the dopamine hypothesis of schizophrenia may be an explanation. Some migrants who have had adverse experiences in their host country, such as racism, xenophobia, and poor living conditions, were found to have high stress levels, which increased dopaminergic neurotransmission. This increase in dopaminergic neurotransmission can be seen in the striatum and amygdala, both of which are areas in the brain that process aversive stimuli.
Допамин гипотезасына қарсы дәлелдер
Жаңа әдістердің дамуымен бірге жүргізілген қосымша зерттеулер (әсіресе, тірі науқастардың миындағы дәрілердің әсерін зерттеу үшін ПЭТ сканилеуді пайдалану мүмкіндігі) допаминдік блокада деңгейінің клиникалық нәтижемен байланысты деген пікірді күмән тудырды. Осы зерттеулер көрсеткендей, кейбір науқастарда антипсихотикалық препараттар D2 рецепторларының 90% - дан астамын бұғаттаған, бірақ психоздарының айтарлықтай азайғанын көрсетпеді. Бұл көбінесе психозы он жылдан тридцать жылға дейін созылған науқастарда байқалады. Дегенмен, алғашқы эпизодты науқастардың кем дегенде 90-95% - ы антипсихотикаға төмен дозада жақсы жауап береді және D2 рецепторларының 60-70% - ын толып тұрады. Антипсихотик арипипразол D2 рецепторларының 90% - дан астамын толып тұрады, бірақ бұл препарат D2 рецепторларындағы агонисттік және антагонистік әсерлерге ие. Сонымен қатар, дофаминды тежеуші препараттар дофамин деңгейін бірнеше минут ішінде өзгертеді, бірақ науқастың жағдайының жақсаруы көбінесе бірнеше күннен кейін ғана байқалады, бұл дофаминнің аурудың тікелей емес себебі болуы мүмкін екенін көрсетеді. Сол сияқты, екінші буын антипсихотикалық препараттар – атипикалық антипсихотиктер – психозды бақылауда ескі, типтік антипсихотиктермен бірдей тиімді, бірақ жағымсыз симптомдарды бақылауда тиімдірек, олардың дофамин рецепторларына деген туыстығы басқа нейротрансмиттер рецепторларына қарағанда төмен. Алайда, соңғы зерттеулер клозапин және кветиапин сияқты атипикалық антипсихотикалық препараттардың дофамин D2 рецепторына жылдам және қайталап байланып, ажыратылатынын көрсетті. Бұл препараттардың барлығы 5 HT2A/2C рецепторларында кері агонистік әсер көрсетеді, яғни серотониннің бұзылыстары да психоздың барлық түрлерінде кездесетін, өзін-өзі күшейтетін, тілге негізделген психологиялық кемшіліктерге бейімдейтін неврологиялық факторлардың күрделі жиынтығына қатысады. Қазіргі уақытта шизофрениямен байланысты экцитаторлық нейротрансмиттер – глутамат та бар деп есептеледі. Фенциклидин (PCP немесе "Ангел шаңы" деп те аталады) және кетамин, екеуі де глутамат (NMDA) рецепторларын бұғаттайды, олар шизофренияға ұқсас психозды тудырады, бұл психоз және мүмкін шизофренияны дофамин функциясы тұрғысынан толық түсіндіруге болмайды, бірақ басқа нейротрансмиттерлерді де қамтуы мүмкін. Сол сияқты, шизофрения диагнозы қойылған кейбір адамдардың миында функционалдық және құрылымдық аномалиялар болуы мүмкін екенін көрсететін дәлелдер бар, мысалы, фронтальды және уақытша бөліктердегі сұр заттың тығыздығының өзгеруі. Осылайша, психоз бен шизофренияның себептері көп, оның ішінде гендік мутациялар мен анатомиялық зақымданулар бар. Көптеген мамандар шизофренияның себептерін анықтауға қатысты басқа теориялар кейбір жағдайларда сенімдірек болуы мүмкін екенін айтады, мысалы, глутамат гипотезасы, ГАБА гипотезасы, ажырасу гипотезасы және Байес тұжырымдамасы. Психиатр Дэвид Хили фармацевтикалық компаниялар дофамин гипотезасын дәрі-дәрмек маркетингінің қажеттілігі үшін әдейі және есептелген түрде жеңілдетіп көрсеткенін айтады.
Further experiments, conducted as new methods were developed (particularly the ability to use PET scanning to examine drug action in the brain of living patients) challenged the view that the amount of dopamine blocking was correlated with clinical benefit. These studies showed that some patients had over 90% of their D2 receptors blocked by antipsychotic drugs, but showed little reduction in their psychoses. This primarily occurs in patients who have had the psychosis for ten to thirty years. At least 90 95% of first episode patients, however, respond to antipsychotics at low doses and do so with D2 occupancy of 60 70%. The antipsychotic aripiprazole occupies over 90% of D2 receptors, but this drug is both an agonist and an antagonist at D2 receptors. Furthermore, although dopamine inhibiting medications modify dopamine levels within minutes, the associated improvement in patient symptoms is usually not visible for at least several days, suggesting that dopamine may be indirectly responsible for the illness. Similarly, the second generation of antipsychotic drugs – the atypical antipsychotics – were found to be just as effective as older typical antipsychotics in controlling psychosis, but more effective in controlling the negative symptoms, despite the fact that they have lower affinity for dopamine receptors than for various other neurotransmitter receptors. More recent work, however, has shown that atypical antipsychotic drugs such as clozapine and quetiapine bind and unbind rapidly and repeatedly to the dopamine D2 receptor. All of these drugs exhibit inverse agonistic effects at the 5 HT2A/2C receptors, meaning serotonin abnormalities are also involved in the complex constellation of neurologic factors predisposing one to the self reinforcing language based psychological deficits found in all forms of psychosis. The excitatory neurotransmitter glutamate is now also thought to be associated with schizophrenia. Phencyclidine (also known as PCP or "Angel Dust") and ketamine, both of which block glutamate (NMDA) receptors, are known to cause psychosis at least somewhat resembling schizophrenia, further suggesting that psychosis and perhaps schizophrenia cannot fully be explained in terms of dopamine function, but may also involve other neurotransmitters. Similarly, there is now evidence to suggest there may be a number of functional and structural anomalies in the brains of some people diagnosed with schizophrenia, such as changes in grey matter density in the frontal and temporal lobes. It appears, therefore, that there are multiple causes for psychosis and schizophrenia, including gene mutations and anatomical lesions. Many argue that other theories concerning the cause of schizophrenia may be more reliable in some cases, such as the glutamate hypothesis, GABA hypothesis, dysconnection hypothesis, and Bayesian inference hypothesis. Psychiatrist David Healy has argued that drug companies have inappropriately promoted the dopamine hypothesis of schizophrenia as a deliberate and calculated simplification for the benefit of drug marketing.
Глютаматпен байланысы
Зерттеулер допаминмен қатар глютамат рецепторларының, әсіресе N метил D аспартат рецепторларының (NMDAR) шизофрениянің пайда болуындағы маңыздылығын көрсетті. NMDAR-дың бұзылған жұмысы ми қабығының аймақтары мен стриатум арасындағы байланысты өзгертуі мүмкін. Префронтальді ми қабығындағы NMDAR және дофамин рецепторлары шизофренияда көбінесе кездесетін танымдық бұзылыстармен және жұмыс жадының жетіспеушілігімен байланысты. NMDAR антагонистін алған егеуқұйрықтардың танымдық тапсырмаларды орындау қабілеті айтарлықтай төмендейді. Дофамин антагонистін (антипсихотикалық препаратты) алған егеуқұйрықтарда NMDAR антагонистінің кері әсерлері жойылады. Глютаматтың тепе-теңдігінің бұзылуы допаминнің бұрыс жұмыс істеуіне әкеледі. Глютамат деңгейі төмендеген кезде дофамин тым белсенді болып, шизофрения симптомдарының пайда болуына себеп болады.
Research has shown the importance of glutamate receptors, specifically N methyl D aspartate receptors (NMDARs), in addition to dopamine in the etiology of schizophrenia. Abnormal NMDAR transmission may alter communication between cortical regions and the striatum. NMDAR's and dopamine receptors in the prefrontal cortex are associated with the cognitive impairments and working memory deficits commonly seen in schizophrenia. Rats that have been given a NMDAR antagonist exhibit a significant decrease in performance on cognitive tasks. Rats given a dopamine antagonist (antipsychotic) experience a reversal of the negative effects of the NMDAR antagonist. Glutamate imbalances appear to cause abnormal functioning in dopamine. When levels of glutamate are low dopamine is overactive and results in the expression schizophrenic symptoms.
Допамин, серотонин және глутаматтың біріктірілген желілері
Психофармаколог Стивен М. Шталь 2018 жылғы шолуында психоздың, оның ішінде шизофренияның көптеген жағдайларында дофамин, серотонин және глутаматқа негізделген үш өзара байланысты жүйе жеке-жеке немесе түрлі комбинацияларда дофамин D2 рецепторларының вентральді стриатумдағы жоғары қоздырылуына себеп болатынын атап көрсетті.
Psychopharmacologist Stephen M. Stahl suggested in a review of 2018 that in many cases of psychosis, including schizophrenia, three interconnected networks based on dopamine, serotonin, and glutamate each on its own or in various combinations contributed to an overexcitation of dopamine D2 receptors in the ventral striatum.