Введение
Редкое генетическое лизосомное нарушение накопления у человека.
Болезнь Фабри, также известная как болезнь Андерсона — Фабри, — редкое генетическое заболевание, которое может поражать многие органы и системы, включая почки, сердце, мозг и кожу. Болезнь Фабри относится к группе заболеваний, известных как лизосомные болезни накопления. Генетическая мутация, вызывающая болезнь Фабри, нарушает функцию фермента, который перерабатывает биомолекулы, известные как сфинголипиды, что приводит к накоплению этих веществ в стенках кровеносных сосудов и других органах. Заболевание наследуется по Х-сцепленному типу. Диагностика болезни Фабри иногда проводится с помощью анализа крови, измеряющего активность пораженного фермента – альфа-галактозидазы, но также может использоваться и генетическое тестирование, особенно у женщин. Лечение болезни Фабри зависит от пораженных органов и может включать восполнение дефицита фермента. Первые описания этого заболевания были сделаны одновременно дерматологом Йоханнесом Фабри и хирургом Уильямом Андерсоном в 1898 году.
Признаки и симптомы
Симптомы обычно впервые возникают в раннем детстве и могут быть очень трудными для диагностики; редкость болезни Фабри часто приводит к тому, что многие врачи ставят неверные диагнозы. Проявления заболевания, как правило, становятся более многочисленными и выраженными по мере взросления человека.
Боль
Боли в теле или локализованные боли в конечностях (известные как акропарестезия) или в желудочно-кишечном тракте часто встречаются у пациентов с болезнью Фабри. Эта боль может усиливаться со временем. Считается, что акропарестезия связана с повреждением периферических нервных волокон, передающих болевые сигналы. Боль в желудочно-кишечном тракте, вероятно, вызвана накоплением липидов в мелких сосудах желудочно-кишечного тракта, что нарушает кровоток и вызывает боль.
Почки
Осложнения почек – распространенные и серьезные проявления заболевания; хроническая болезнь почек и почечная недостаточность могут прогрессировать на протяжении жизни. Появление белка в моче (что проявляется в виде пенистой мочи) часто является первым признаком вовлечения почек. Терминальная стадия почечной недостаточности у пациентов с болезнью Фабри обычно наступает в возрасте около 30 лет и является частой причиной смерти, связанной с этим заболеванием.
Сердце
Болезнь Фабри может поражать сердце несколькими способами. Накопление сфинголипидов в клетках сердечной мышцы вызывает аномальное утолщение сердечной мышцы, или гипертрофию. Эта гипертрофия может привести к аномальной жесткости сердечной мышцы и неспособности расслабиться, что приводит к рестриктивной кардиомиопатии, вызывающей одышку. Болезнь Фабри также может влиять на проведение электрических импульсов в сердце, приводя как к аномально медленным сердечным ритмам, таким как полная атриовентрикулярная блокада, так и к аномально быстрым, таким как желудочковая тахикардия. Эти нарушения сердечного ритма могут вызывать обмороки, сердцебиение или даже внезапную сердечную смерть. Ангидроз (отсутствие потоотделения) – распространенный симптом, а гипергидроз (чрезмерное потоотделение) встречается реже. Кроме того, у пациентов могут наблюдаться симптомы, сходные с болезнью Рейно, в сочетании с невропатией (в частности, жгучая боль в конечностях). Может наблюдаться поражение глаз, проявляющееся в виде вертициллатов роговицы (также известной как вихревая кератопатия), то есть помутнение роговицы. Кератопатия может быть первым признаком заболевания у бессимптомных пациентов и должна быть дифференцирована от других причин вихревой кератопатии (например, отложения лекарственных веществ в роговице). Это помутнение не влияет на зрение. Данное накопление приводит к нарушению их нормальных функций. На сегодняшний день обнаружено не менее 443 мутаций в гене GLA, вызывающих заболевание. Мутации ДНК, вызывающие болезнь Фабри, являются Х-сцепленными рецессивными с неполным пенетрансом у гетерозиготных женщин. Заболевание поражает мужчин-гемизигот (то есть всех неинтерсексуальных мужчин), а также гомозиготных и, во многих случаях, гетерозиготных женщин. В то время как у мужчин обычно наблюдаются тяжелые симптомы, у женщин симптомы могут варьироваться от бессимптомного течения до тяжелых проявлений. Исследования показывают, что у многих женщин наблюдаются тяжелые симптомы, начиная с ранней катаракты или инсульта и заканчивая гипертрофией левого желудочка сердца и почечной недостаточностью. Считается, что эта вариабельность обусловлена паттернами инактивации Х-хромосомы во время эмбрионального развития женского организма.
Механизм
Болезнь Фабри – это наследственное лизосомное нарушение накопления, вызванное дефицитом альфа-галактозидазы А. Этот дефицит фермента является следствием накопления гликосфинголипидов в лизосомах и большинстве типов клеток и тканей, что обуславливает рассмотрение заболевания как мультисистемного. К проявлениям относятся болевые кризы, ангиокератомы, дистрофия роговицы и гипогидроз. В тяжелых случаях наблюдается поражение почек, цереброваскулярной системы и сердца, что является основной причиной преждевременной смертности у пациентов с болезнью Фабри. Обнаружение выраженного дефицита альфа-галактозидазы является решающим методом диагностики у гомозиготных мужчин. Его можно выявить у гетерозиготных женщин, но часто результаты оказываются неоднозначными из-за случайной инактивации Х-хромосомы, поэтому молекулярное тестирование (генотипирование) женщин обязательно. Все ближайшие и дальние родственники в семье имеют одну и ту же семейную мутацию, поэтому, если у одного члена семьи проведен анализ последовательности ДНК, другим членам семьи можно поставить диагноз с помощью целенаправленного анализа последовательности вместо тестирования всего гена. Целенаправленное секвенирование выполняется быстрее и дешевле. Согласно одному исследованию, при каждом первом выявлении случая в семье в среднем диагностируется еще пять членов семьи (близких и дальних родственников). Повышенный T2-сигнал наблюдается при воспалении и отеке.
Лечение
Лечение болезни Фабри можно разделить на методы, направленные на устранение основной причины – сниженной активности фермента альфа-галактозидазы А – и тем самым снижение риска повреждения органов, и методы, направленные на облегчение симптомов и увеличение продолжительности жизни после того, как повреждение органов уже произошло.
Органоспецифическое лечение
Боль, связанная с болезнью Фабри, может частично облегчаться энзимозаместительной терапией у некоторых пациентов, однако схемы купирования боли могут также включать анальгетики, противосудорожные препараты и нестероидные противовоспалительные средства, хотя последние обычно не рекомендуется применять при заболеваниях почек. Почечная недостаточность, наблюдаемая у некоторых пациентов с болезнью Фабри, иногда требует гемодиализа. Сердечные осложнения болезни Фабри включают нарушения сердечного ритма, которые могут потребовать установки кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора, а рестриктивная кардиомиопатия, часто встречающаяся при этом заболевании, может потребовать применения диуретиков.
Эпидемиология
Болезнь Фабри встречается у представителей всех этнических групп, но из-за своей редкости сложно установить точную частоту ее возникновения. Первое специфическое лечение болезни Фабри было одобрено в 2001 году.