Фабри ауруы: Сирек кездесетін генетикалық бұзылыс

Кіріспе

Сирек кездесетін адам генетикалық лизосомалық сақтау ауруы

Фабри ауруы, сондай-ақ Андерсон-Фабри ауруы деп те аталады, – бүйректер, жүрек, ми және теріні қоса алғанда, организмнің көптеген мүшелеріне әсер ететін сирек кездесетін генетикалық ауру. Фабри ауруы лизосомалық сақтау аурулары тобына жатады. Фабри ауруын тудыратын генетикалық мутация сфинголипидтер деп аталатын биомолекулаларды өңдейтін ферменттің жұмысына кедергі келтіреді, нәтижесінде бұл заттар қан тамырлары мен басқа да мүшелердің қабырғаларында жиналады. Ауру Х-хромосомаға байланысты рецессивті түрде беріледі. Фабри ауруын диагностикалау үшін кейде зақымдалған фермент – альфа-галактозидазаның активтілігін өлшейтін қан талдауы қолданылады, бірақ генетикалық тестілеу де қолданылуы мүмкін, әсіресе әйелдерде. Фабри ауруының емдеуі аурудың әсер еткен мүшелеріне байланысты әртүрлі болады, ал аурудың түпкі себебі жетіспейтін ферментті алмастыру арқылы шешіледі. Бұл ауруды алғаш рет 1898 жылы дерматолог Йоханнес Фабри және хирург Уильям Андерсон дербес түрде сипаттаған.

Белгілері мен симптомдары

Симптомдар көбінесе балалық шақта бірінші рет пайда болады және оларды анықтау өте қиын болуы мүмкін; Фабри ауруының сирек кездесуі көптеген клиникшілерді кейде дұрыс емес диагнозға алып келеді. Аурудың белгілері адам жасы ұлғайған сайын көбейіп, күшейе түседі.

Ауырсыну

Фабри ауруы бар науқастарда дененің толық немесе аяқ-қолдардағы (акропарестезия деп аталады) немесе асқазан-ішек (АІЖ) жолындағы ауырсыну жиі кездеседі. Бұл ауырсыну уақыт өте келе күшейе береді. Осы акропарестезияның себебі ауырсынуды жеткізетін шеттік жүйке талшықтарының зақымдануы деп саналады. Асқазан-ішек жолындағы ауырсыну АІЖ-ның кішкентай қантамырларында майлардың жиналуынан туындауы мүмкін, бұл қан ағынына кедеріл келтіріп, ауырсынуға себеп болады.

Бүйрек

Бүйрекке байланысты асқынулар аурудың жиі кездесетін және ауыр салдары болып табылады; созылмалы бүйрек ауруы және бүйрек жеткіліксіздігі өмір бойында күрделеніп, нашарлауы мүмкін. Зәрдегі ақуыздың болуы (ол зәрдің көбікті болуына себеп болады) көбінесе бүйрек зақымдануының бірінші белгісі болып табылады. Фабри ауруымен ауыратын адамдарда бүйрек жеткіліксіздігі әдетте өмірдің үшінші онжылдығында дамиды және бұл аурудың салдарынан болатын өлімнің жиі кездесетін себебі болып табылады.

Жүрек

Фабри ауруы жүрекке бірнеше жолмен әсер етеді. Жүрек бұлшық еттерінің жасушаларында сфинголипидтердің жиналуы жүрек бұлшық еттерінің қалыптан тыс қалыңдауына, яғни гипертрофиясына әкеледі. Бұл гипертрофия жүрек бұлшық еттерінің қалыптан тыс қатып, демала алмауына себеп болады, нәтижесінде тыныс алудың қиындауына алып келетін қатаң кардиомиопатия пайда болады. Фабри ауруы жүректің электр импульстарын өткізу механизміне де әсер етуі мүмкін, бұл жүрек толық блокадасы сияқты қалыптан тыс баяу жүрек ырғағына және қарыншалық тахикардия сияқты қалыптан тыс жылдам жүрек ырғағына әкеледі. Мұндай қалыпсыз жүрек ырғақтары есіңнен шығу, жүрек қағу сезімі, тіпті кенеттен жүрек тоқтауына себеп болуы мүмкін. Ангидроз (тершеңдіктің жоқтығы) жиі кездесетін симптом, ал гипергидроз (артық тершеңдік) сирек кездеседі. Сонымен қатар, пациенттерде невропатиямен қатар Рэйно ауруына ұқсас белгілер (әсіресе, аяқ-қолдардың күйіп жануы) байқалуы мүмкін. Көз зақымдануы болуы мүмкін, ол мүйіз қабығының вертициллатымен (кейде Vortex keratopathy деп те аталады) көрінеді, яғни мүйіз қабығының бұлыңғырлануы. Мүйіз қабығының бұлыңғырлануы симптомсыз науқастарда бастапқы көрініс болуы мүмкін және оны мүйіз қабығының бұлыңғырлануының басқа себептерінен (мысалы, мүйіз қабығындағы дәрі жиналуы) ажырату қажет. Бұл бұлыңғырлану көруге әсер етпейді. Мұндай жиналу олардың қалыпты жұмыс істеу қабілетін нашарлатады. GLA генінде кем дегенде 443 ауру тудыратын мутациялар анықталған. Ауруды тудыратын ДНК мутациялары Х-хромосомаға байланысты рецессивті болып табылады және гетерозиготалық әйелдерде толық емес экспрессиямен сипатталады. Бұл жағдай гемизиготалық еркектерге (яғни, интерсекс емес барлық еркектерге), сондай-ақ гомозиготалық және көп жағдайда гетерозиготалық әйелдерге әсер етеді. Еркектерде әдетте ауыр симптомдар байқалады, ал әйелдерде симптомдар жоқтан ауырға дейін өзгеруі мүмкін. Зерттеулер көрсеткендей, көптеген әйелдерде ерте катарактадан немесе инсульттан бастап, сол қарыншаның гипертрофиялық жүрек проблемаларына және бүйрек жеткіліксіздігіне дейін ауыр симптомдар дамуы мүмкін. Мұндай айырмашылықтар әйелдердің эмбрионалды даму кезінде Х-хромосоманың инактивация үлгілеріне байланысты деп есептеледі.

Fabry disease can affect the heart in several ways. The accumulation of sphingolipids within heart muscle cells causes abnormal thickening of the heart muscle or hypertrophy. This hypertrophy can cause the heart muscle to become abnormally stiff and unable to relax, leading to a restrictive cardiomyopathy causing shortness of breath. Fabry disease can also affect the way in which the heart conducts electrical impulses, leading to both abnormally slow heart rhythms such as complete heart block, and abnormally rapid heart rhythms such as ventricular tachycardia. These abnormal heart rhythms can cause blackouts, palpitations, or even sudden cardiac death. Anhidrosis (lack of sweating) is a common symptom, and less commonly hyperhidrosis (excessive sweating). Additionally, patients can exhibit Raynaud's disease like symptoms with neuropathy (in particular, burning extremity pain). Ocular involvement may be present showing cornea verticillata (also known as vortex keratopathy), i. e. clouding of the corneas. Keratopathy may be the presenting feature in asymptomatic patients, and must be differentiated from other causes of vortex keratopathy (e. g. drug deposition in the cornea). This clouding does not affect vision. This accumulation leads to an impairment of their proper functions. At least 443 disease causing mutations in the GLA gene have been discovered. The DNA mutations that cause the disease are X linked recessive with incomplete penetrance in heterozygous females. The condition affects hemizygous males (i. e. all non intersex males), as well as homozygous, and in many cases heterozygous females. While males typically experience severe symptoms, women can range from being asymptomatic to having severe symptoms. Research suggests many women experience severe symptoms ranging from early cataracts or strokes to hypertrophic left ventricular heart problems and kidney failure. This variability is thought to be due to X inactivation patterns during embryonic development of the female.

Механизм

Фабри ауруы – альфа-галактозидаза А тапшылығынан туындайтын тұқым қуалайтын лизосомалық жинақы ауру. Бұл фермент тапшылығы лизосомаларда және жасушалардың көпшілігінде, сондай-ақ тіндерде гликосфинголипидтердің жиналуына әкеледі, осылайша ол көп жүйелі ауру ретінде қарастырылады. Белгілеріне ауырсыну синдромы, ангиокератомалар, мүйіз қабығының дистрофиясы және гипогидроз жатады. Ауыр жағдайларда бүйрек, ми және жүрек зардап шегеді, бұл Фабри ауруымен ауыратын науқастардың ерте қайтысына басты себепкер болады. Гомозиготалық еркектерде альфа-галактозидазаның айқын жетіспеушілігін анықтау – диагноз қоюдың нақты әдісі. Гетерозиготалық әйелдерде де анықталуы мүмкін, бірақ X хромосомасының кездейсоқ деактивациялануына байланысты нәтиже көбінесе нақты болмайды, сондықтан әйелдерге молекулалық тестілеу (генотиптеу) міндетті түрде жасалуы керек. Бір отбасының барлық жақын және алыс туыстары бірдей отбасылық мутацияны мұраға алады, сондықтан егер отбасының бір мүшесі ДНК тізбегін талдаса, отбасының басқа мүшелеріне бүкіл генді тексерудің орнына бағытталған тізбек талдауы арқылы диагноз қоюға болады. Бағытталған тізбек талдауы жылдам және арзан. Бір зерттеуде отбасында алғаш рет диагноз қойылғанда, орташа есеппен тағы бес туыс (жақын және алыс) диагноз алады деп хабарланды. Қабыну мен ісіну кезінде Т2 сигналы күшейеді.

Емдеу

Фабри ауруына арналған емдеу әдістерін, альфа-галактозидаза А ферментінің активтілігінің төмендеуіне байланысты туындаған мәселені шешуге және осылайша органдардың зақымдану қаупін азайтуға бағытталған терапияларға, сондай-ақ органдар зақымдалғаннан кейін симптомдарды жеңілдетуге және өмір сүру ұзақтығын арттыруға арналған терапияларға бөлуге болады.

Органдарға арналған емдеу

Фабри ауруымен байланысты ауырсыну кейбір науқастарда ферментті алмастыру терапиясы арқылы ішінара басылуы мүмкін, бірақ ауырсынуды басқару схемалары анальгетиктерді, құрысуға қарсы препараттарды және стероид емес қабынуға қарсы препараттарды да қамтуы мүмкін, алайда соңғылары бүйрек ауруларында көбінесе қолданудан жақсы сақталады. Фабри ауруы бар кейбір адамдарда байқалатын бүйрек жеткіліксіздігі кейде гемодиализді талап етеді. Фабри ауруының жүрек асқынуларына жүрек ырғағының бұзылуы жатады, бұл үшін кардиостимулятор немесе имплантацияланатын кардиовертер-дефибриллятор қажет болуы мүмкін, ал жиі кездесетін шектеуші кардиомиопатия диуретиктерді қажет етуі мүмкін.

Эпидемиология

Фабри ауруы барлық этностарға тән, бірақ оның сирек кездесуіне байланысты, аурудың нақты жиілігін анықтау қиын. Фабри ауруына арналған алғашқы мақұлданған ем 2001 жылы қолданысқа енгізілді.