Введение
Генетическое заболевание, характеризующееся потерей слуха и депигментацией.
Синдром Ваарденбурга – это группа редких генетических заболеваний, характеризующихся наличием врожденной потери слуха в той или иной степени и дефицитом пигментации, который может проявляться в виде ярко-голубых глаз (или одного голубого и одного карего глаза), белой пряди волос на лбу или участков светлой кожи. Эти основные признаки соответствуют типу 2 данного состояния; при типе 1 также наблюдается увеличенное расстояние между внутренними уголками глаз, называемое телекантусом или дистопией канторов. Его подтипы были последовательно выявлены в последующие десятилетия, а гены, ответственные за них, в основном идентифицированы в 1990-х и 2000-х годах.
Признаки и симптомы
Синдром Ваарденбурга имеет множество различных типов с некоторыми вариациями в проявлениях, и симптомы могут различаться даже у людей с одинаковым типом. Двумя постоянными признаками, встречающимися при всех типах синдрома Ваарденбурга, являются врожденная сенсоневральная тугоухость и нарушения пигментации, наиболее часто проявляющиеся в глазах.
Тип 1
Для типа 1 характерны врожденная сенсорно-нейронная потеря слуха, пигментные дефициты волос, такие как белый вихор волос (полиоз) в передней части головы или преждевременное поседение, пигментные дефициты глаз, такие как глаза разного цвета (полная гетерохромия радужной оболочки), множественные цвета в одном глазу (секторная гетерохромия радужной оболочки) или ярко-голубые глаза, участки депигментации кожи, а также более широкое расстояние между внутренними уголками глаз, называемое телекантусом или дистопией кантусов. Другие черты лица, связанные с типом 1, могут включать высокий переносицу, плоский кончик носа, сросшиеся брови (синофрис), меньшие крылья носа (алае) или гладкий фильтр.
Тип 2
Отличие, определяющее тип 2 от типа 1, заключается в том, что у пациентов отсутствует расширенный промежуток между внутренними углами глаз (телекантус / дистопия канторум). Сенсорно-нейронная потеря слуха, как правило, более распространена и выражена при этом типе. Наиболее частой причиной этого типа при мутации является ген MITF (классифицируется как тип 2A). Если у двух носителей мутации в этом гене (гетерозиготных) рождается ребенок, унаследовавший обе мутации (гомозиготный) – вероятность этого составляет 25% – у ребенка проявляются дополнительные симптомы, такие как дефект радужной оболочки (колобома), микрофтальмия, остеопетроз, макроцефалия, альбинизм и глухота. Когда синдром Ваарденбурга типа 2 вызван мутацией гена SOX10 (классифицируется как тип 2E), он в некоторых случаях может сопровождаться множественными неврологическими симптомами. К ним относятся задержка развития, ранний детский нистагм, повышенный мышечный тонус, аномалии белого вещества или гипомиелинизация головного мозга, поведение, напоминающее аутистическое, а также недоразвитие или полное отсутствие многих структур внутреннего уха, таких как вестибулярная система или кохлеа. Также может наблюдаться отсутствие обоняния (анозмия) из-за отсутствия обонятельной луковицы в головном мозге.
Тип 3
Также известный как синдром Кляйна-Варденбурга или синдром Ваарденбурга-Кляйна, тип 3 проявляется теми же симптомами, что и тип 1 (и вызывается мутациями в том же гене), но дополняется симптомами, поражающими руки и кисти. К ним могут относиться контрактуры суставов пальцев (камптодактилия), обусловленные недоразвитостью мышц, а также сращение пальцев (синдактилия) или крыловидные лопатки. Возможны также микроцефалия и задержка развития.
Тип 4
Также известный как синдром Шах–Варденбурга или синдром Ваарденбурга–Шаха, тип 4 имеет большинство признаков, характерных для типа 2 (то есть отсутствие телекантуса или кажущегося расширения расстояния между глазами), но дополняется болезнью Гиршпрунга – врожденным отсутствием нервных клеток в кишечнике, вызывающим нарушение его функции. Кроме того, потеря слуха встречается реже, чем при типе 2. Тип 4 также может быть вызван мутацией в гене SOX10 (том же гене, что и при типе 2E), в этом случае он называется типом 4C; при этом типе потеря слуха очень распространена и выражена в тяжелой форме.
ПКВТ
Мутация в гене SOX10, который связан с типом 2E и типом 4C, иногда может вызывать симптомы обоих типов – неврологические симптомы, как это иногда наблюдается при типе 2E, и болезнь Хиршпрунга, как при типе 4. В таких случаях это состояние называется периферической демиелинизирующей нейропатией – центральной дисмиелинизирующей лейкодистрофией – синдромом Варденбурга – болезнью Хиршпрунга (PCWH).
Причина
Синдром Ваарденбурга вызывается мутациями в любом из нескольких генов, влияющих на функционирование клеток нервного гребня в процессе эмбрионального развития. Большинство типов синдрома Ваарденбурга обусловлены аутосомно-доминантными мутациями. Незначительное число случаев, вызванных аутосомно-рецессивными мутациями, встречаются редко. В большинстве случаев, человек с этим заболеванием наследует его от одного из родителей, имеющего одну из доминантных форм этого состояния. Небольшой процент случаев возникает в результате спонтанных новых мутаций в гене, при отсутствии семейного анамнеза заболевания. Нервный гребень – это группа временных мигрирующих клеток, остающихся после закрытия нервной трубки (нейруляции) примерно на четвертой неделе эмбрионального развития. Они отвечают за дифференцировку в разнообразные типы клеток, которые достигают различных областей тела. Нервная трубка и нервный гребень происходят из эктодермы; нервная трубка формирует мозг и спинной мозг, а клетки нервного гребня в конечном итоге формируют различные кости и хрящи черепа и лица, мигрируя через глоточные дуги. Они также дифференцируются в сосудистую полоску улитки, нервы и глию кишечника (миентерическое сплетение), клетки Швана, которые миелинизируют периферическую нервную систему, обеспечивая достаточную проводимость, одонтобласты, производящие дентин в глубине зубов, некоторые нейроэндокринные клетки, соединительную ткань вокруг слюнных, слезных, гипофиза, тимуса и щитовидной желез, соединительную ткань глаза, такую как строма радужной оболочки и роговицы, а также трабекулярную сеть, и меланоциты, включая те, что находятся в строме радужной оболочки и обуславливают карий цвет глаз посредством меланина. Клетки нервного гребня также участвуют в формировании мышц, включая мышечную стенку некоторых коронарных артерий.
Причины подтипов
Тип 1 вызван аутосомно-доминантной мутацией в гене PAX3. Известно, что он позволяет меланоцитам, остеокластам, тучным клеткам и эпителиальным клеткам пигментного слоя сетчатки делиться и мигрировать. Участие в функционировании остеокластов объясняет, почему мутации в обеих копиях MITF могут приводить к уплотнению костей (остеопетрозу), поскольку остеокласты отвечают за разрушение костной ткани. MITF также активирует транскрипцию тирозиназы, фермента, который катализирует первый этап синтеза меланина (окисление тирозина). Мутация в одной копии MITF также может приводить к синдрому Тиеца, который отличается от синдрома Ваарденбурга однородным альбинизмом, а не пятнистой депигментацией. Тип 2C вызван аутосомно-доминантной мутацией в неизвестном гене на хромосоме 8 в локусе 8p23. Ген получил предварительное название WS2C. Тип 2D вызван аутосомно-рецессивной мутацией в обеих копиях гена SNAI2. Исследование, обнаружившее эту связь, показало, что SNAI2 активируется MITF в процессе развития нервного гребня, что объясняет, почему мутации в MITF вызывают синдром Ваарденбурга, поскольку это приводит к отсутствию активации SNAI2. Также было обнаружено, что мутации в одной копии SNAI2 могут вызывать участки депигментации волос (пиебальдизм) без каких-либо других симптомов. Тип 2E вызван аутосомно-доминантной мутацией в гене SOX10. Тип 4C вызван аутосомно-доминантной или аутосомно-рецессивной мутацией в гене SOX10, то есть в том же гене, что и в типе 2E.
Таблица классификации
Тип ОМГ-гена-локуса-наследованияТип 1 (WS1) PAX32q36.1Автосомно-доминантныйТип 2A (WS2A, ранее WS2) MITF3p14.1–p12.3Автосомно-доминантныйТип 2B (WS2B) WS2B1p21–p13.3Автосомно-доминантныйТип 2C (WS2C) WS2C8p23Автосомно-доминантныйТип 2D (WS2D) SNAI28q11Автосомно-рецессивныйТип 2E (WS2E) SOX1022q13.1Автосомно-доминантныйТип 3 (WS3) PAX32q36.1Автосомно-доминантный или аутосомно-рецессивныйТип 4A (WS4A) EDNRB13q22Автосомно-доминантный или аутосомно-рецессивныйТип 4B (WS4B) EDN320q13Автосомно-доминантный или аутосомно-рецессивныйТип 4C (WS4C) SOX1022q13.1Автосомно-доминантный
Лечение
В настоящее время не существует лечения или лекарства от синдрома Ваарденбурга. Наиболее значимым с практической точки зрения симптомом является глухота, и она лечится так же, как и любая другая необратимая глухота. В выраженных случаях могут возникать косметические дефекты. Другие аномалии (неврологические, структурные, болезнь Хиршпрунга), связанные с этим синдромом, лечатся по симптомам.
Эпидемиология
Распространенность всех типов синдрома Ваарденбурга оценивается как 1 случай на 42 000 человек. В обзоре 2015 года, охватившем 417 пациентов, тип 1 оказался наиболее распространенным, составляя около половины всех случаев (47%), в то время как тип 2 был вторым по распространенности, составляя около трети (33%). Подавляющее большинство (около 85%) случаев типа 2 – это тип 2А. По состоянию на 2017 год было зарегистрировано 23 известных случая типа 2E с неврологическими нарушениями, в то время как количество остальных случаев неизвестно. Тип 3 встречается реже, чем типы 1, 2 и 4, составляя менее 2% случаев. Блефарофимоз описывает недоразвитые веки, которые постоянно частично закрывают глаза. В 1926 году немецкий врач Ирмгард Менде описала семью из четырех поколений, в которой у пяти детей наблюдались симптомы депигментации волос, кожи и глаз, глухота и "монголоидный" внешний вид. (Варденбург позже связал это описание с дистопией канторума). В 1929 году голландский врач К. Т. А. Халбертсма описал семейную предрасположенность к дистопии канторума, а (1891–1976) также подтвердил наследственный характер дистопии канторума. Исследование 1977 года подтвердило семейную предрасположенность к этому проявлению. Второе исследование 1994 года выявило связь с хромосомой 1 в локусе 1p21–p13.3. Это стало известно как тип 2B заболевания (с геном, обозначенным WS2B), однако с тех пор не было задокументировано, и ген, ответственный за это, остается неизвестным. Мутации в PAX3 впервые были связаны с этим фенотипом в 1992 году. Впервые этот вариант был связан с мутацией в EDNRB в 1994 году (в настоящее время классифицируется как тип 4A). Энзо МакЛеод, главный герой книжной серии Питера Мэя 2006–2017 годов "Дела Энзо", страдает синдромом Ваарденбурга. У него глаза разного цвета и белая прядь в волосах. В 6-м эпизоде 6-го сезона сериала "Кости" (2011) "Знаки в тишине" команде необходимо расследовать дело, в котором подозреваемый убийца страдает синдромом Ваарденбурга. В книге 2013 года "Реконструкция Амелии" Кимберли МакКрейт представлены несколько персонажей с симптомами Ваарденбурга. В книге 2014 года "Ближе, чем кажется" Карен Роуз представлены три персонажа, братья и сестры, страдающие синдромом Ваарденбурга. В книге 2017 года "Убийство в храме майя" М. Дж. Мандрейка представлены несколько персонажей с синдромом Ваарденбурга. В романе 2019 года "Сеть шепота" Чендлера Бейкера синдром используется как сюжетный элемент.