Введение
Генетическое заболевание, поражающее соединительную ткань.
В настоящее время не существует лекарства от синдрома Марфана. Людям с этим заболеванием рекомендуется избегать интенсивных физических нагрузок. Распространенность заболевания примерно одинакова в разных регионах мира.
Признаки и симптомы
Более 30 признаков и симптомов в различной степени связаны с синдромом Марфана. Наиболее выраженные из них затрагивают скелетную, сердечно-сосудистую и зрительную системы, однако поражению может подвергнуться вся волокнистая соединительная ткань во всем организме.
Скелетная система
Большинство легко видимых признаков связаны с опорно-двигательной системой. Многие люди с синдромом Марфана достигают роста выше среднего, а у некоторых непропорционально длинные и стройные конечности с тонкими, слабыми запястьями, длинными пальцами рук и ног. Знак Штейнберга, также известный как «знак большого пальца», является одним из клинических тестов для выявления болезни Марфана при осмотре кистей рук. Этот тест заключается в том, что кончик большого пальца выступает за край ладони при сжатии кисти в кулак. Помимо влияния на рост и пропорции конечностей, у людей с синдромом Марфана может наблюдаться аномальная боковая кривизна позвоночника (сколиоз), грудной кифоз, аномальное вдавление (pectus excavatum) или выпячивание (pectus carinatum) грудины, повышенная гибкость суставов, высокий нёбный свод со скученными зубами и перекрывающим прикусом, плоскостопие, молоткообразные пальцы, сутулые плечи и необъяснимые стрии на коже. Это также может вызывать боли в суставах, костях и мышцах. У некоторых людей с синдромом Марфана возникают нарушения речи, обусловленные высоким нёбом и маленькой челюстью. Возможно раннее развитие остеоартрита. Другие признаки включают ограниченный объем движений в тазобедренных суставах из-за выступающей головки бедренной кости в аномально глубокую вертлужную впадину. Также может развиться дальнозоркость, особенно при выраженной смещении хрусталика. Сублюксация (частичный вывих) хрусталика может быть клинически обнаружена примерно у 60% пациентов с синдромом Марфана с помощью щелевой биомикроскопии. Другие признаки и симптомы, поражающие глаза, включают увеличение длины глазного яблока, близорукость, плоскость роговицы, косоглазие, экзотропию и эзотропию. Поскольку основными причинами МФС являются нарушения соединительной ткани, повышается риск несостоятельности швов протезированного митрального клапана. Следует по возможности восстанавливать поврежденные клапаны сердца, а не прибегать к их замене.
Легкие
У пациентов с синдромом Марфана могут возникать различные проблемы, связанные с легкими. Одно исследование показало, что нормальная функция легких наблюдалась лишь у 37% исследуемой выборки пациентов (средний возраст 32±14 лет; мужчины – 45%). Спонтанный пневмоторакс встречается часто. При спонтанном одностороннем пневмотораксе воздух выходит из легкого и заполняет плевральное пространство между грудной стенкой и легким. Легкое частично сжимается или спадается. Это может вызывать боль, одышку, цианоз и, при отсутствии лечения, смерть. К другим возможным легочным проявлениям синдрома Марфана относятся апноэ во сне и идиопатическая обструктивная болезнь легких. В легких были описаны патологические изменения, такие как кистозные изменения, эмфизема, пневмония, бронхоэктазы, буллы, фиброз верхушки и врожденные аномалии развития, например, гипоплазия средней доли.
Нервная система
Дуральная эктазия, ослабление соединительной ткани дурального мешка, окружающего спинной мозг, может приводить к снижению качества жизни. Она может длительное время протекать бессимптомно. Возможные симптомы включают боль в пояснице, боль в ногах, боль в животе, другие неврологические симптомы в нижних конечностях или головные боли, которые обычно уменьшаются в положении лежа. Однако на рентгене дуральная эктазия часто не видна на ранних стадиях. Усиление симптомов может потребовать проведения МРТ поясничного отдела позвоночника. Дуральная эктазия, достигшая этой стадии, на МРТ будет выглядеть как расширенный мешок, оказывающий воздействие на поясничные позвонки. Другие проблемы с позвоночником, связанные с синдромом Марфана, включают дегенеративное заболевание дисков, кисты позвоночника и дисфункцию автономной нервной системы.
Генетика
У каждого родителя с этим состоянием есть 50% риск передачи генетического дефекта любому ребенку в связи с аутосомно-доминантным типом наследования. У большинства людей с МФС есть другие члены семьи, страдающие от этого заболевания. Примерно 75% случаев являются наследственными. Для этого состояния характерна вариабельная экспрессивность; полная пенетрантность была достоверно подтверждена.
Патогенез
Синдром Марфана вызывается мутациями в гене FBN1 на хромосоме 15, который кодирует фибриллин 1 – гликопротеиновый компонент внеклеточного матрикса. Фибриллин 1 необходим для правильного формирования внеклеточного матрикса, включая биогенез и поддержание эластичных волокон. Внеклеточный матрикс критически важен как для структурной целостности соединительной ткани, так и служит резервуаром для факторов роста. Эластичные волокна распространены по всему организму, но особенно много их в аорте, связках и цилиарных зонах глаза; следовательно, эти области подвержены наиболее серьезному поражению. Создана трансгенная мышь, несущая одну копию мутантного фибриллина 1, мутацию, аналогичную той, что обнаружена в человеческом гене, известном как причина МФС. Этот штамм мышей воспроизводит многие признаки человеческого заболевания и обещает дать представление о патогенезе болезни. Снижение уровня нормального фибриллина 1 вызывает развитие заболевания, связанного с синдромом Марфана, у мышей. Трансформирующий фактор роста бета (TGF β) играет важную роль в МФС. Фибриллин 1 напрямую связывается с латентной формой TGF β, удерживая ее в секвестрированном состоянии и предотвращая проявление ее биологической активности. Наиболее простая модель предполагает, что снижение уровня фибриллина 1 приводит к повышению уровня TGF β из-за недостаточной секвестрации. Хотя не доказано, как повышенные уровни TGF β ответственны за специфическую патологию, наблюдаемую при этом заболевании, известно, что происходит воспалительная реакция с высвобождением протеаз, которые медленно разрушают эластичные волокна и другие компоненты внеклеточного матрикса. Важность пути TGF β была подтверждена открытием сходного синдрома Лойса-Дица, связанного с геном TGFβR2 на хромосоме 3, кодирующим рецепторный белок TGF β. Синдром Марфана часто путают с синдромом Лойса-Дица из-за значительного клинического перекрытия между этими двумя патологиями.
Марфаноидальный прогероидный липодистрофический синдром
Марфаноидный прогероидный липодистрофический синдром (МПЛ), также известный как синдром липодистрофии Марфана (МФЛС), является вариантом синдрома Марфана (МФС), при котором симптомы Марфана сочетаются с признаками, обычно наблюдаемыми при неонатальном прогероидном синдроме (также называемом синдромом Видемана-Раутенструха), характеризующимся снижением уровня белой жировой ткани. С 2010 года накапливаются данные о том, что МПЛ вызывается мутациями вблизи 3'-конца гена FBN1. Показано, что у этих пациентов также наблюдается дефицит аспрозина – глюкорегулирующего белкового гормона, являющегося C-концевым продуктом расщепления профибриллина. Уровень аспрозина у этих пациентов был ниже ожидаемого для гетерозиготного генотипа, что соответствует эффекту доминантного негативного мутирования.
Управление
Лекарства от синдрома Марфана не существует, но за последние несколько десятилетий продолжительность жизни значительно возросла и теперь сопоставима со средней продолжительностью жизни. Рекомендуются регулярные обследования для контроля состояния клапанов сердца и аорты. Лечение синдрома Марфана заключается в устранении возникающих проблем по мере их появления, и особенно – в профилактическом лечении, даже у маленьких детей, для замедления прогрессирования расширения аорты. Цель данной стратегии лечения – замедлить прогрессирование расширения аорты и предотвратить повреждение клапанов сердца путем устранения сердечных аритмий, снижения частоты сердечных сокращений и нормализации артериального давления.
Лекарства
Лечение часто включает использование бета-блокаторов, таких как пропранолол, или, при непереносимости, блокаторов кальциевых каналов или ингибиторов АПФ. Хирургическое вмешательство при острой диссекции или разрыве аорты значительно более затруднительно. Элективная операция на аортальном клапане/с установкой протеза обычно рассматривается, когда диаметр корня аорты достигает определенного значения, но каждый случай должен быть индивидуально оценен квалифицированным кардиологом. Новые хирургические методики, позволяющие сохранить клапан, становятся все более распространенными. Поскольку люди с синдромом Марфана живут дольше, все чаще требуются и другие сосудистые реконструкции, например, операции при аневризмах нисходящей грудной аорты и аневризмах сосудов, отличных от аорты. Скелетные и глазные проявления синдрома Марфана также могут быть серьезными, хотя и не угрожающими жизни. Эти симптомы обычно лечатся адекватным образом, например, обезболивающими препаратами или миорелаксантами. Поскольку синдром Марфана может вызывать бессимптомные аномалии позвоночника, любое хирургическое вмешательство на позвоночнике у пациента с синдромом Марфана должно проводиться только после детальной визуализации и тщательного хирургического планирования, независимо от показаний к операции. Окулярные осложнения МФС часто можно лечить хирургически. Эктопия хрусталика поддается коррекции, поскольку возможно хирургическое имплантирование искусственных линз. Кроме того, хирургическое лечение может быть применено при глаукоме и катаракте. В качестве альтернативного подхода также используются индивидуально изготовленные поддерживающие конструкции для корня аорты. По состоянию на 2020 год эта процедура была применена более чем к 300 пациентам, первый случай был зафиксирован в 2004 году.
Беременность
Во время беременности, даже при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний до зачатия, женщины с синдромом Марфана подвергаются значительному риску расслоения аорты, которое часто бывает смертельным, даже при быстром лечении. Поэтому женщинам с синдромом Марфана необходимо пройти тщательное обследование перед планированием беременности, а во время беременности следует проводить эхокардиографию каждые шесть-десять недель для оценки диаметра корня аорты. Для большинства женщин возможны безопасные влагалищные роды. Пренатальная диагностика может быть проведена у женщин с синдромом Марфана, чтобы определить, унаследовал ли ребенок это состояние. По сути, преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) заключается в проведении генетического теста на клетках эмбрионов на ранних стадиях ЭКО и отбраковке эмбрионов, несущих мутацию Марфана.
Прогноз
До появления современных методов сердечно-сосудистой хирургии и лекарственных препаратов, таких как лозартан и метопролол, прогноз для людей с синдромом Марфана был неблагоприятным: часто встречались различные не поддающиеся лечению сердечно-сосудистые проблемы. Продолжительность жизни сокращалась как минимум на треть, и многие умирали в подростковом и юношеском возрасте из-за проблем с сердцем и сосудами. Сегодня сердечно-сосудистые проявления синдрома Марфана остаются наиболее важными аспектами диагностики и лечения, однако адекватное профилактическое наблюдение и терапия позволяют достичь продолжительности жизни, близкой к норме, а также выявлять все больше проявлений заболевания по мере увеличения продолжительности жизни пациентов. Женщины с синдромом Марфана живут дольше, чем мужчины.
Эпидемиология
Синдром Марфана поражает мужчин и женщин в равной степени, и мутация не проявляет этнической или географической предвзятости. Ген, связанный с этим заболеванием, был впервые идентифицирован Франческо Рамиресом в Медицинском центре Маунт-Синай в Нью-Йорке в 1991 году.