Ваарденбург синдромы: Құлақтың нашар естуі және пигментация жетіспеушілігі

Кіріспе

Есту қабілетінің жоғалуымен және пигментацияның өзгеруімен байланысты генетикалық жағдай

Ваарденбург синдромы – туа біткен есту қабілетінің әртүрлі деңгейде жоғалуымен және пигментация жетіспеушіліктерімен сипатталатын сирек кездесетін генетикалық жағдайлардың тобы. Оның белгілеріне ашық көк түсті көздер (немесе бір көк, бір қоңыр көз), ақ түсті шаш немесе ақшыл тері участалары жатуы мүмкін. Бұл негізгі белгілер синдромның 2-ші типін құрайды. 1-ші типінде көздің ішкі бұрыштары арасындағы қашықтық артық болады, бұл телекантус немесе дистопия канторум деп аталады. Оның қосымша түрлері келесі онжылдықтарда біртіндеп ашылды және оларға 1990 және 2000 жылдары гендер анықталды.

Белгілері мен симптомдары

Ваарденбург синдромының көптеген түрлері бар, олардың белгілерінде кейбір айырмашылықтар кездеседі, тіпті бір түрдегі синдроммен ауыратындардың арасында да белгілер әртүрлі болуы мүмкін. Ваарденбург синдромының барлық түрлеріне тән екі негізгі белгі – туа біткен сенсонервтік есту қабілетінің әлсіреуі және пигментацияның жетіспеушілігі, көбінесе көздерде байқалады.

1-түрі

1-тип туа біткен сезімтал-жүйкелік есіту қабілетінің жоғалтуымен, шаштың пигменттік жетіспеушіліктерімен, мысалы, бастың алдыңғы орталық бөлігіндегі ақ шаш (полиоз) немесе ерте қарғаюмен, көздің пигменттік жетіспеушіліктерімен, мысалы, әртүрлі түсті көздер (толық гетерохромия иридумы), бір көзде бірнеше түс (секторлық гетерохромия иридумы) немесе ашық көк көздермен, теріде пигментсіздікпен және көздің ішкі бұрыштары арасындағы кеңірек аралықпен (телекантус немесе дистопия канторум) сипатталады. 1-типке тән басқа беттік белгілерге жоғары мұрын сүйегі, жалпақ мұрын ұшы, біріккен қабау (синофрис), мұрын тесіктерінің кіші жиектері (ала) немесе тегіс филтр жатуы кіруі мүмкін.

2-түрі

2-типті 1-типтен ерекшелейтін айырмашылық – науқастардың көздерінің ішкі бұрыштары арасындағы кеңірек аралықтың болмауы (телекантус / дистопия канторум). Осы типте сенсорлық-нейрологиялық есту қабілетінің нашарлауы жиірек және ауыррақ болады. Бұл типтің себебін тудыратын ең көп таралған ген – MITF (2A типке жатады). Егер MITF генінде мутациясы бар екі адамнан (гетерозиготалы) бала дүниеге келсе, онда балада екі мутация да (гомозиготалы) болу мүмкіндігі 25% құрайды, соның салдарынан балада қосымша белгілер пайда болуы мүмкін, мысалы, радужкадағы тесік (колобома), кішкентай көздер (микрофтальмия), сүйектердің қатаюы (остеопетроз), макроцефалия, альбинизм және саңыраулық. Ваарденбург синдромының 2-типі SOX10 геніндегі мутациядан (2E типке жатады) туындаған жағдайда, кейде бірнеше неврологиялық белгілермен көрініс беруі мүмкін. Оларға дамудың қалыптан қалуы, ерте балалық шақтағы нистагм, бұлшықет тонусының жоғарылауы, мидағы ақ заттың аномалиялары немесе гипомиелинизация, аутизмге ұқсас мінез-құлық, вестибулярлық жүйе немесе кохлея сияқты көптеген ішкі құлақ құрылымдарының жетілмеуі немесе толық жоқтығы жатады. Мидағы иіс сезу шарбағының жоқтығынан иіс сезудің жоқтығы (анозмия) да болуы мүмкін.

3-түрі

Клейн-Варденбург синдромы немесе Варденбург-Клейн синдромы деп те аталатын 3-түрі, 1-түрімен бірдей белгілерге ие (және сол гендегі мутациялардан туындайды), бірақ қолдар мен қолға әсер ететін қосымша белгілері бар. Оларға бұлшық еттері жетілмегендігінен саусақтардың буындарының қысылуы (камптодактилия), сондай-ақ біріккен саусақтар (синдактилия) немесе қанат тәрізді иық қабыршалары жатады. Микроцефалия және дамудағы қалыптылықтан қалыстыру да мүмкін.

4-түрі

Шах-Варденбург синдромы немесе Ваарденбург-Шах синдромы деп те аталатын 4-түрі, 2-түрімен көптеген ортақ белгілеріне ие (атап айтқанда, телекантус жоқ немесе көздің арақашықтығы көрінеу кеңейген), бірақ Хиршшпрунг ауруымен қоса жүреді. Хиршшпрунг ауруы – ішектегі жүйке клеткаларының туа біткен жетіспеушілігі, бұл ішек дисфункциясына алып келеді. Сонымен қатар, 4-түрде есту қабілетінің төмендеуі 2-түрге қарағанда сирек кездеседі. 4-түр SOX10 геніндегі (2E түрінде де кездесетін ген) мутациядан туындауы мүмкін, мұндай жағдайда ол 4C түрі деп аталады; бұл түрде есту қабілетінің жоғалуы өте жиі және ауыр болады.

PCWH

SOX10 геніндегі мутация, 2E және 4C типтеріне қатысты, кейде екі типтің да белгілеріне әкелуі мүмкін (2E типінде кейде көрінетін неврологиялық белгілер және 4 типте көрінетін Хиршпрунг ауруы). Мұндай жағдайда бұл перифериялық демиелинизациялық нейропатия – орталық дисмиелинизациялық лейкодистрофия – Ваарденбург синдромы – Хиршпрунг ауруы (PCWH) деп аталады.

Себеп

Ваарденбург синдромы – ұрықтың даму кезеңінде нейрокрест жасушаларының жұмысына әсер ететін бірнеше гендердегі мутациялардың нәтижесінде пайда болады. Ваарденбург синдромының көп бөлігі аутосомалық доминантты мутацияларға байланысты. Аутосомалық рецессивті түрлері сирек кездеседі. Көбінесе, ауруға шалданған адам бұл жағдайдың доминантты түрлерінің біріне ие болған ата-анасынан мұраға алады. Шамалы пайыз жағдайларда, бұл генде спонтанды жаңа мутациялардың нәтижесінде туындайды, мұндай жағдайда отбасы тарихында бұл аурудың көрінісі болмайды. Нейрокрест – бұл эмбрионалды дамудың төртінші аптасында нейрондық түтік жабылып болғаннан кейін (нейруляция) қалған уақытша миграциялық жасушалардың тобы. Олар организмнің әртүрлі аймандарына жететін әртүрлі жасушалардың топтарына дифференциалдануға жауапты. Нейрондық түтік пен нейрокрест эктодермадан пайда болады; нейрондық түтік ми мен жұлынды құрайды, ал нейрокрест жасушалары көшіп жүріп, бас сүйегі мен бет сүйегінің әртүрлі сүйектері мен шеміршектерін қалыптастырады. Олар сондай-ақ кохлеяның тамырлы қабырғасын, ішектің жүйкелері мен глиасын (миентерикалық плекс), перифериялық жүйке жүйесінің жеткілікті өткізгіштігін қамтамасыз ететін миелинмен қапталған Шванн жасушаларын, тістердің терең қабаттарында дентин өндіретін одонтобластарды, кейбір нейроэндокриндік жасушаларды, сілекей, жас, гипофиз, тимус және қалқанша бездерінің айналасындағы дәнекер тінді, көздің дәнекер тінін, мысалы, ирис пен мүйіз қабығының стромасын және трабекулярлық торды, сондай-ақ меланоциттерді, оның ішінде ирис стромасындағыларын, меланин арқылы көздің қара түсіне әкелетін жасушаларды құрайды. Нейрокрест жасушалары сонымен қатар бұлшық қалыптасуында, соның ішінде кейбір жүрек артерияларының қабырғалық бұлшық еттерінде де маңызды рөл атқарады.

Ішкі типтердің себептері

1-ші тип ПАХ3 генінің аутосомалық доминантты мутациясынан туындайды. Ол меланоциттерге, остеокластарға, маст жасушаларына және торлы қабық пигменттік эпителий жасушаларына бөлінуге және қозғалуға мүмкіндік беретіні белгілі. Остеокластардың қатысуы екі MITF генінің мутациясы сүйек қатаюына (остеопетрозға) алып келуі мүмкін екенін түсіндіреді, себебі остеокластар сүйектің ыдырауына жауапты. MITF сондай-ақ тирозиназаның транскрипциясын белсендіреді, ол меланиннің (тирозиннің тотығуы) құрылысындағы алғашқы қадамды орындайтын фермент. MITF генінің бір көшірмесіндегі мутация Тиц синдромына әкелуі мүмкін, ол Ваарденбург синдромынан біркелкі альбинизммен ерекшеленеді, ал Ваарденбург синдромында теңсіз депигментация байқалады. 2C типті 8 хромосоманың 8p23 локусындағы белгісіз геннің аутосомалық доминантты мутациясынан туындайды. Бұл ген WS2C деп аталды. 2D типті SNAI2 генінің екі көшірмесіндегі аутосомалық рецессивті мутациядан туындайды. Бұл байланысты анықтаған зерттеуде SNAI2 MITF-тің нейрондық гребеннің дамуының бір бөлігі ретінде белсендірілетіні анықталды, бұл MITF-тегі мутациялар Ваарденбург синдромын қалай тудыратынын түсіндіреді, себебі ол SNAI2-нің белсендірілмеуіне әкеледі. SNAI2 генінің бір көшірмесіндегі мутациялар басқа белгілерсіз шаштың депигментациясына (пиебалдизмге) әкелуі мүмкін. 2E типті SOX10 геніндегі аутосомалық доминантты мутациядан туындайды. 4C типті SOX10 генінің аутосомалық доминантты немесе аутосомалық рецессивті мутациясынан туындайды, бұл 2E типті геннің өзі.

Жіктеу кестесі

ТүріОМГЕНОбъектіТұқым қуалауТүрі 1 (WS1)PAX32q36.1Автосомалық доминанттыТүрі 2А (WS2A, бастапқыда WS2)MITF3p14.1–p12.3Автосомалық доминанттыТүрі 2B (WS2B)WS2B1p21–p13.3Автосомалық доминанттыТүрі 2C (WS2C)WS2C8p23Автосомалық доминанттыТүрі 2D (WS2D)SNAI28q11Автосомалық рецессивтіТүрі 2E (WS2E)SOX1022q13.1Автосомалық доминанттыТүрі 3 (WS3)PAX32q36.1Автосомалық доминантты немесе автосомалық рецессивтіТүрі 4A (WS4A)EDNRB13q22Автосомалық доминантты немесе автосомалық рецессивтіТүрі 4B (WS4B)EDN320q13Автосомалық доминантты немесе автосомалық рецессивтіТүрі 4C (WS4C)SOX1022q13.1Автосомалық доминантты

Емдеу

Қазіргі уақытта Ваарденбург синдромын емдеу немесе жазылу жолы жоқ. Ең маңыздысы – саңыраулық, оған басқа қайтарымсыз саңыраулықтарға қарағандай көңіл бөлінеді. Көрінетін жағдайларда сыртқы келбетке қатысты мәселелер туындауы мүмкін. Синдроммен байланысты басқа да бұзылыстар (неврологиялық, құрылымдық, Хиршшпрунг ауруы) симптомдар бойынша емделеді.

Эпидемиология

Ваарденбург синдромының барлық түрлерінің кездесу жиілігі 42 000-нан 1-ге жуық деп есептеледі. 2015 жылғы 417 науқасты қамтыған шолуда, 1-типті синдром ең көп кездесетіні анықталды, ол барлық жағдайлардың шамамен жартысын құрайды (47%), ал 2-типті синдром екінші жиі кездесетін түрі болып табылады, ол үштен бірін құрайды (33%). 2-типті синдром жағдайларының басым көпшілігі (шамамен 85%) 2А типін құрайды. 2017 жылға дейін неврологиялық бұзылыстары бар 2E типінің 23 жағдайы тіркелген, ал қалғандарының саны белгісіз. 3-типті синдром 1-, 2- және 4-типтерге қарағанда сирек кездеседі, ол жағдайлардың 2%-дан аз бөлігін құрайды. Блефарофимоз – бұл қабақтардың жетілмегендігінен туындап, көздің бір бөлігін толық жабатын жағдай. 1926 жылы неміс дәрігері Ирмгард Менде төрт буынды отбасында бес баланың шашының, терісінің және көздерінің түсінің өзгеруі, саңыраулық және «монголоидты» сыртқы түрі бар екенін сипаттады. (Уарденбург кейіннен бұл сипаттаманы дистопия канторумымен байланыстырды.) 1929 жылы голланд дәрігері К.Т.А. Халбертсма дистопия канторумының отбасылық сипаттамасын сипаттады, ал (1891–1976) дистопия канторумының тұқым қуалайтын сипаттамасын растады. 1977 жылғы зерттеу осы басқа да көріністің отбасылық сипаттамасын растады. 1994 жылғы екінші зерттеуде 1p21–p13.3 локусында 1-хромосомамен байланыс анықталды. Бұл жағдай 2B типі деп аталды (гені WS2B деп белгіленді), бірақ кейіннен құжатталмады және жауапты ген әлі белгісіз. PAX3 мутациялары осы фенотиппен алғаш рет 1992 жылы байланыстырылды. Бұл вариант алғаш рет 1994 жылы EDNRB мутациясына байланысты анықталды (қазір 4А типі деп саналады). Питер Мейдің 2006–2017 жылдарғы «Энзоның істері» кітап сериясының басты кейіпкері Энзо МакЛеод Ваарденбург синдромымен ауырады. Оның көздері әртүрлі түсті, ал шашында ақ жолақ бар. 2011 жылғы «Бонз» сериалының 6-маусымындағы «Сайлаудағы белгілер» атты эпизодта команда күдіктіде Ваарденбург синдромы бар істі шешуге тиіс. 2013 жылғы Кимберли МакКрейттің «Амелияны қайта құру» кітабында Ваарденбург синдромының белгілері бар бірнеше кейіпкерлер бейнеленген. Карен Роуздың 2014 жылғы «Closer Than You Think» кітабында Ваарденбург синдромымен ауыратын үш бауырлас кейіпкерлер бар. М.Дж. Мандрейктің 2017 жылғы «Майя ғибадатханасындағы кісі өлтіру» кітабында Ваарденбург синдромымен ауыратын бірнеше кейіпкерлер бар. 2019 жылғы Чандлер Бейкердің «Шыбырлағыш желі» романында бұл синдром сюжеттік желінің маңызды бөлігі ретінде қолданылады.

The prevalence of all types of Waardenburg syndrome is estimated at 1 in 42,000. In a 2015 review looking at 417 patients, type 1 was found to be the most common type, encompassing around half of all cases (47%), while type 2 was the second most common type, encompassing around a third (33%). The vast majority (around 85%) of type 2 cases are type 2A. The number of known cases of type 2E that involved neurological abnormalities was reported to be 23 as of 2017, while the number of the rest is unknown. Type 3 is rarer than types 1, 2 and 4, comprising less than 2% of cases. Blepharophimosis describes eyelids which are underdeveloped such that they permanently cover part of the eyes. In 1926, German physician Irmgard Mende described a family of four generations in which five children had symptoms of depigmentation of hair, skin and eyes, deafness and a "mongoloid" appearance. (Waardenburg later attributed this description to the dystopia canthorum.) In 1929, Dutch physician K. T. A. Halbertsma described a familial pattern to dystopia canthorum, (1891–1976) also confirmed a hereditary pattern to dystopia canthorum. A 1977 study confirmed a familial pattern to this other presentation. A second 1994 study found a link to chromosome 1 in the locus 1p21–p13.3. This became known as type 2B of the condition (with the gene designated WS2B), however it has not been documented since, and the gene responsible remains unknown. Mutations in PAX3 were first linked to this phenotype in 1992. The variant was first attributed to a mutation in EDNRB in 1994 (now classed as type 4A). Enzo MacLeod, protagonist of Peter May's 2006–2017 book series The Enzo Files, has Waardenburg syndrome. His eyes are different colors, and he has a white streak in his hair. In the 2011 season 6 episode of Bones "The Signs in the Silence", the team must solve a case in which the suspected killer has Waardenburg syndrome. The 2013 book Reconstructing Amelia by Kimberly McCreight features several characters with Waardenburg symptoms. The 2014 book Closer Than You Think by Karen Rose features three characters, siblings, with Waardenburg syndrome. The 2017 book Murder at the Mayan Temple by M. J. Mandrake features several characters with Waardenburg syndrome. The 2019 novel The Whisper Network by Chandler Baker uses the syndrome as a plot point.