Циклины: регуляторы клеточного цикла и их структура.
Cyclin
Циклины: белки, регулирующие клеточный цикл и активирующие CDK-киназы. Открыты Р.Т. Хантом в 1982 году при изучении морских ежей. Ключевые факторы деления клеток.
Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Группа белков
Group of proteins
Циклины — это белки, которые регулируют прохождение клетки через клеточный цикл, активируя циклинозависимые киназы (CDK).
Cyclins are proteins that control the progression of a cell through the cell cycle by activating cyclin dependent kinases (CDK).
Этимология
Циклины были впервые обнаружены Р. Тимоти Хантом в 1982 году при изучении клеточного цикла морских ежей. В интервью для программы "The Life Scientific" (в эфире 13/12/2011), ведущим которой был Джим Аль-Халили, Р. Тимоти Хант объяснил, что название "циклин" изначально было дано в честь его увлечения велоспортом. Важность этого вещества для клеточного цикла стала очевидной лишь после присвоения названия, и оно закрепилось. Р. Тимоти Хант: "Кстати, название 'циклин', которое я придумал, было в некотором роде шуткой, потому что в то время я очень любил кататься на велосипеде, но они действительно появлялись и исчезали в клетке". Колебания концентрации циклинов, а именно флуктуации экспрессии генов циклинов и их разрушение посредством протеасомы, опосредованной убиквитином, индуцируют колебания активности Cdk, управляя клеточным циклом. Циклин формирует комплекс с Cdk, который начинает активироваться, но для полной активации также необходимо фосфорилирование. Образование комплекса приводит к активации активного центра Cdk. Сами циклины не обладают ферментативной активностью, но имеют сайты связывания для некоторых субстратов и направляют Cdk в специфические субклеточные локализации. Экспрессию циклинов, определяемую иммуноцитохимически в отдельных клетках в зависимости от содержания клеточной ДНК (фазы клеточного цикла) или в связи с инициацией и завершением репликации ДНК в фазе S, можно измерить с помощью проточной цитометрии. Герпесвирус саркомы Капоши (KSHV) кодирует циклин D-типа (ORF72), который связывается с CDK6 и, вероятно, способствует развитию рака, связанного с KSHV.
Cyclins were originally discovered by R. Timothy Hunt in 1982 while studying the cell cycle of sea urchins. In an interview for "The Life Scientific" (aired on 13/12/2011) hosted by Jim Al Khalili, R. Timothy Hunt explained that the name "cyclin" was originally named after his hobby cycling. It was only after the naming did its importance in the cell cycle become apparent. As it was appropriate the name stuck. R. Timothy Hunt: "By the way, the name cyclin, which I coined, was really a joke, it's because I liked cycling so much at the time, but they did come and go in the cell ") The oscillations of the cyclins, namely fluctuations in cyclin gene expression and destruction by the ubiquitin mediated proteasome pathway, induce oscillations in Cdk activity to drive the cell cycle. A cyclin forms a complex with Cdk, which begins to activate but the complete activation requires phosphorylation, as well. Complex formation results in activation of the Cdk active site. Cyclins themselves have no enzymatic activity but have binding sites for some substrates and target the Cdks to specific subcellular locations. Expression of cyclins detected immunocytochemically in individual cells in relation to cellular DNA content (cell cycle phase), or in relation to initiation and termination of DNA replication during S phase, can be measured by flow cytometry. Kaposi sarcoma herpesvirus (KSHV) encodes a D type cyclin (ORF72) that binds CDK6 and is likely to contribute to KSHV related cancers.
Структура домена
Циклины, как правило, сильно отличаются друг от друга по первичной структуре, или аминокислотной последовательности. Однако все члены семейства циклинов имеют сходство в 100 аминокислотах, составляющих циклиновую коробку. Циклины содержат два домена с похожим все-α-складыванием, первый расположен в N-конце, а второй – в C-конце. Считается, что все циклины имеют аналогичную третичную структуру, состоящую из двух компактных доменов, каждый из которых содержит 5 α-спиралей. Первый из них – консервативная циклиновая коробка, вне пределов которой циклины различаются. Например, аминотерминальные области S- и M-циклинов содержат короткие мотивы «коробки разрушения», которые направляют эти белки на протеолиз в митозе.
Cyclins are generally very different from each other in primary structure, or amino acid sequence. However, all members of the cyclin family are similar in 100 amino acids that make up the cyclin box. Cyclins contain two domains of a similar all α fold, the first located at the N terminus and the second at the C terminus. All cyclins are believed to contain a similar tertiary structure of two compact domains of 5 α helices. The first of which is the conserved cyclin box, outside of which cyclins are divergent. For example, the amino terminal regions of S and M cyclins contain short destruction box motifs that target these proteins for proteolysis in mitosis.
Типы
Существует несколько различных циклинов, которые активны на разных этапах клеточного цикла и индуцируют фосфорилирование Cdk различных субстратов. Также существуют несколько "сиротских" циклинов, для которых не был идентифицирован партнер Cdk. Например, циклин F – это сиротский циклин, необходимый для перехода G2/M. Исследование на *C. elegans* выявило специфические роли митотических циклинов. Примечательно, что недавние исследования показали, что циклин А создает клеточную среду, способствующую отсоединению микротрубочек от кинетохоров в прометафазе, обеспечивая эффективную коррекцию ошибок и точную сегрегацию хромосом. Клетки должны точно разделять свои хромосомы, процесс, зависящий от двунаправленного прикрепления хромосом к микротрубочкам веретена деления через специализированные структуры, называемые кинетохорами. На ранних стадиях деления наблюдается множество ошибок в связывании кинетохоров с микротрубочками веретена. Нестабильные прикрепления способствуют коррекции ошибок, вызывая постоянное отсоединение, переориентацию и повторное прикрепление микротрубочек к кинетохорам в клетках, пока они не найдут правильное прикрепление. Белок циклин А регулирует этот процесс, поддерживая его до тех пор, пока ошибки не будут устранены. В нормальных клетках постоянная экспрессия циклина А препятствует стабилизации микротрубочек, связанных с кинетохорами, даже в клетках с выровненными хромосомами. По мере снижения уровня циклина А прикрепления микротрубочек становятся стабильными, что позволяет хромосомам правильно разделяться в процессе деления клеток. В отличие от этого, в клетках с дефицитом циклина А прикрепления микротрубочек преждевременно стабилизируются. В результате эти клетки могут не исправить ошибки, что приводит к увеличению частоты неправильной сегрегации хромосом.
There are several different cyclins that are active in different parts of the cell cycle and that cause the Cdk to phosphorylate different substrates. There are also several "orphan" cyclins for which no Cdk partner has been identified. For example, cyclin F is an orphan cyclin that is essential for G2/M transition. A study in C. elegans revealed the specific roles of mitotic cyclins. Notably, recent studies have shown that cyclin A creates a cellular environment that promotes microtubule detachment from kinetochores in prometaphase to ensure efficient error correction and faithful chromosome segregation. Cells must separate their chromosomes precisely, an event that relies on the bi oriented attachment of chromosomes to spindle microtubules through specialized structures called kinetochores. In the early phases of division, there are numerous errors in how kinetochores bind to spindle microtubules. The unstable attachments promote the correction of errors by causing a constant detachment, realignment and reattachment of microtubules from kinetochores in the cells as they try to find the correct attachment. Protein cyclin A governs this process by keeping the process going until the errors are eliminated. In normal cells, persistent cyclin A expression prevents the stabilization of microtubules bound to kinetochores even in cells with aligned chromosomes. As levels of cyclin A decline, microtubule attachments become stable, allowing the chromosomes to be divided correctly as cell division proceeds. In contrast, in cyclin A deficient cells, microtubule attachments are prematurely stabilized. Consequently, these cells may fail to correct errors, leading to higher rates of chromosome mis segregation.
История
Лиланд Х. Хартвелл, Р. Тимоти Хант и Пол М. Нерс были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 2001 году за открытие циклинов и циклинозависимых киназ.
Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt, and Paul M. Nurse won the 2001 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their discovery of cyclin and cyclin dependent kinase.