Введение
Химическое соединение
Церивастатин (INN, торговые марки: Baycol, Lipobay) — синтетический препарат класса статинов, используемый для снижения уровня холестерина и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Он был представлен фармацевтической компанией Bayer A. G. в конце 1990-х годов и конкурировал с высокоуспешным аторвастатином (Lipitor) от Pfizer. В 2001 году компания Bayer A. G. добровольно отозвала церивастатин с рынка по всему миру из-за сообщений о случаях смертельного рабдомиолиза. В ходе постмаркетингового наблюдения было зарегистрировано 52 случая смерти пациентов, принимавших церивастатин, преимущественно от рабдомиолиза и вызванной им почечной недостаточности. Риск был выше у пациентов, принимавших фибраты, в частности гемфиброзил (Lopid), а также у пациентов, получавших максимальную дозу церивастатина (0,8 мг/сутки). Bayer A. G. добавила в инструкцию противопоказание к одновременному применению церивастатина и гемфиброзила через 18 месяцев после выявления лекарственного взаимодействия. Частота летальных случаев рабдомиолиза при приеме церивастатина была в 16–80 раз выше, чем при использовании других статинов. Также было зарегистрировано еще 385 нелетальных случаев рабдомиолиза. Это увеличивало риск этого (редкого) осложнения в 5–10 раз по сравнению с другими статинами. Церивастатин также вызывал миопатию в зависимости от дозы при монотерапии, но это стало известно лишь после судебного иска к Bayer и публикации ранее неразглашавшихся документов компании.
Структура и реактивность
Церивастатин состоит из фторфенила, связанного с пиридином. Пиридин имеет две изопропильные группы, одну метоксигруппу и боковую цепь дигидроксигептановой кислоты. Группа дигидроксигептановой кислоты является функциональной частью молекулы. Эта часть связывается с HMG-CoA редуктазой, делая ее недоступной для HMG-CoA. Церивастатин – это чисто синтетический препарат, разработанный для создания более мощного ингибитора HMG-CoA редуктазы. Церивастатин был наиболее мощным ингибитором с константой ингибирования 0,5 мкг/л, что обеспечивало его эффективность даже в низкой дозе. Его принимают внутрь в виде таблеток, содержащих натриевую соль. IUPAC наименование: (+) (3R,5S,6E) 7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидрокси-6-гептеновая кислота, мононатриевая соль. Церивастатин натрия (C22H33FNO3Na) вводят перорально в форме таблеток. Молекулярная масса составляет 481,5 г/моль. Он действует в ходе мевалонатного пути в печени, где гидроксиметилглутарил-CoA превращается в мевалонат. Церивастатин является синтетическим и энантиомерно чистым ингибитором редуктазы, то есть он способен встраиваться в активный центр фермента и, следовательно, конкурировать с субстратом HMG-CoA, который является естественным субстратом редуктазы. В результате этой конкуренции снижается скорость образования мевалоната ферментом. Это также приводит к снижению скорости последующего биосинтеза, поскольку уменьшается количество доступного исходного материала. В конечном итоге это приводит к снижению уровня холестерина. Локализация биосинтеза холестерина и ингибирования HMG-CoA имеет важное значение, поскольку большая часть холестерина в кровотоке образуется внутри организма, а не поступает с пищей. Если печень не может производить больше холестерина, уровень холестерина в крови снижается. Кроме того, ингибиторы HMG-CoA редуктазы вызывают вторичную активацию (upregulation) печеночных ЛПНП-рецепторов, что приводит к увеличению клиренса ЛПНП и снижению уровня общего и ЛПНП-холестерина в сыворотке крови.
Метаболизм
Церивастатин метаболизируется по печеночному пути. Исследования in vitro с использованием клеток печени человека показали, что два метаболических пути одинаково важны: деметилирование бензилового метилового эфира и гидроксилирование одной метильной группы 6-изопропильного заместителя. Деметилирование катализируется ферментами CYP2C8 и CYP3A4, в результате чего образуется метаболит, известный как M1 в метаболическом пути церивастатина. Гидроксилирование катализируется CYP2C8, в результате чего образуется основной активный метаболит M23. Хотя механизм миопатии, индуцированной церивастатином, точно не известен, риск возрастает с увеличением дозы статина. Этот риск также представляется повышенным у пациентов, принимавших гемфиброзил или ловастатин.