Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Химиялық қосылыс
Chemical compound
Церивастатин (INN, саудалық атаулары: Baycol, Lipobay) – холестерин деңгейін төмендету және жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алу үшін қолданылатын статин класындағы синтетикалық препарат. Ол 1990 жылдардың соңында Bayer A. G. фармацевтикалық компаниясымен Pfizer компаниясының өте табысты аторвастатинмен (Lipitor) бәсекелесіп сатылды. 2001 жылы препарат әлемдік нарықтан өз еркімен алынып тасталды, себебі өлімге әкелген рабдомиолиз жағдайлары туралы хабарламалар түсті. Нарыққа шығарғаннан кейінгі бақылау кезінде церивастатин қолданған 52 пациент қайтыс болды, олардың көпшілігі рабдомиолиз және оның салдарынан туындаған бүйрек жеткіліксіздігінен көз жұмды. Фибраттарды, әсіресе гемфиброзилді (Lopid) және церивастатиннің ең жоғары дозасын (күніне 0,8 мг) қолданған пациенттерде тәуекел жоғары болды. Bayer A. G. препараттардың өзара әрекеттесуі анықталғаннан кейін 18 айдан соң препараттың қаптамасына церивастатин мен гемфиброзилді бірге қолдануға қарсы көрсетім туралы ескерту қосты. Церивастатинмен рабдомиолиздің қауіпті жағдайларының жиілігі басқа статин препараттерімен салыстырғанда 16-80 есе жоғары болды. Тағы 385 жағдай рабдомиолизбен аяқталды, бірақ өлімге әкелген жоқ. Бұл (сирек) асқынудың пайда болу қаупі басқа статин препараттерімен салыстырғанда 5-10 есе жоғары болды. Церивастатин монотерапия ретінде қолданғанда да дозаға байланысты миопатияны тудырды, бірақ бұл факті Bayer компаниясына сот процесі басталғаннан және жарияланбаған компания құжаттары ашылғаннан кейін ғана мәлім болды.
Cerivastatin (INN, brand names: Baycol, Lipobay) is a synthetic member of the class of statins used to lower cholesterol and prevent cardiovascular disease. It was marketed by the pharmaceutical company Bayer A. G. in the late 1990s, competing with Pfizer's highly successful atorvastatin (Lipitor). Cerivastatin was voluntarily withdrawn from the market worldwide in 2001, due to reports of fatal rhabdomyolysis. During postmarketing surveillance, 52 deaths were reported in patients using cerivastatin, mainly from rhabdomyolysis and its resultant kidney failure. Risks were higher in patients using fibrates, mainly gemfibrozil (Lopid), and in patients using the highest (0.8 mg/day) dose of cerivastatin. Bayer A. G. added a contraindication for the concomitant use of cerivastatin and gemfibrozil to the package 18 months after the drug interaction was found. The frequency of deadly cases of rhabdomyolysis with cerivastatin was 16 to 80 times higher than with other statins. Another 385 nonfatal cases of rhabdomyolysis were reported. This put the risk of this (rare) complication at 5 10 times that of the other statins. Cerivastatin also induced myopathy in a dose dependent manner when administered as monotherapy, but that was revealed only after Bayer was sued and unpublished company documents were opened.
Құрылымы мен реактивтілігі
Церивастатин фторфенилге байланысқан пиридиннен тұрады. Пиридиннің екі изопропил тобы, бір метокси тобы және дигидроксигептано қышқылының бүйірлік тізбегі бар. Дигидроксигептано қышқылы тобы молекуланың функционалдық бөлігі болып табылады. Бұл бөлік HMG CoA редуктазасына байланысып, HMG CoA үшін қол жетімсіз етеді. Церивастатин – таза синтетикалық препарат, HMG CoA редуктазасының күштірек ингибиторын жасау үшін өндіріледі. Церивастатин ең күшті ингибитор болды, оның тежеу тұрақтылығы 0,5 мкг/л құрады, бұл оны төмен дозада тиімді етті. Ол таблеткалар түрінде, натрий тұзымен бірге ауызға қабылданады. IUPAC атауы: (+) (3R,5S,6E) 7 [4 (4 фторфенил) 2,6 диизопропил 5 метоксиметилпиридин 3-ил] 3,5 дигидрокси 6 гептеной қышқылының мононатрий тұзы. Церивастатин натрийі (C22H33FNO3Na) таблетка арқылы ауызға беріледі. Молекулалық салмағы 481,5 г/моль. Ол бауырда мевалонат жолында, гидроксиметилглутарилдің мевалонатқа айналуы кезінде пайда болады. Церивастатин синтетикалық және энантиомерлік таза редуктаза ингибиторы, яғни ол ферменттің белсенді орынына сыйып, редуктазаның табиғи субстраты болып табылатын HMG CoA субстратымен бәсекелеседі. Бәсекелестік нәтижесінде ферменттің мевалонат өндіру жылдамдығы төмендейді. Бұл сонымен қатар бастапқы материалдың азаюына байланысты келесі биосинтез жылдамдығының төмендеуін білдіреді. Соңында бұл холестерин деңгейінің төмендеуіне алып келеді. Холестериннің биосинтезінің орны және HMG CoA-ның тежелуі маңызды, өйткені айналымдағы холестериннің көп бөлігі диетадан емес, ішкі өндірістен шығады. Егер бауыр холестерин өндіре алмаса, қандағы холестерин деңгейі төмендейді. Сонымен қатар, HMG CoA редуктаза ингибиторлары бауырдағы LDL рецепторларының екінші деңгейде жоғарылауына әкеледі, бұл LDL холестеринінің клиренсін арттырады және сарысудағы жалпы және LDL холестеринінің төмендеуіне себеп болады.
Cerivastatin consists of a fluorophenyl linked to a pyridine. The pyridine has two isopropyl groups, one methoxy group and a dihydroxyheptanoic acid side chain. The dihydroxyheptanoic acid group is the functional part of the molecule. This part will bind to the HMG CoA reductase making it unavailable for HMG CoA. Cerivastatin is a pure synthetic drug, produced to create a more potent inhibitor of HMG CoA reductase. Cerivastatin was the most potent inhibitor with an inhibitory constant of 0.5 μg/L, which made it already effective at a low dose. It is taken up orally as tablets, where it is combined with sodium salt. The IUPAC name is then (+) (3R,5S,6E) 7 [4 (4 fluorophenyl) 2,6 diisopropyl 5 methoxymethylpyridin 3 yl] 3,5 dihydroxy 6 heptenoic acid monosodium salt. Cerivastatin sodium (C22H33FNO3Na) is administered orally via a tablet. The molecular weight is 481.5 g/mol. It occurs during the mevalonate pathway in the liver, where hydroxylmethylglutaryl is converted to mevalonate. Cerivastatin is a synthetic and enantiomerically pure inhibitor of the reductase, meaning it can fit into the enzyme's active site, and therefore compete with the substrate HMG CoA, which is the native substrate for the reductase. Due to the competition, the rate of mevalonate production by the enzyme is reduced. This also means that the rates subsequent biosynthesis is reduced, since less starting material is available. Eventually, this will lead to lower cholesterol levels. The location of cholesterol biosynthesis and inhibition of HMG CoA is of significance, since most circulating cholesterol originates from internal production, rather than the diet. If the liver cannot produce more cholesterol, the cholesterol levels in the blood will decrease. Also, HMG CoA reductase inhibitors cause secondary up regulation of hepatic LDL receptors, with increased LDL cholesterol clearance and reduction of both total and LDL cholesterol in the serum.
Метаболизм
Церивастатин бауыр арқылы метаболизденеді. Адам бауыр жасушаларында жүргізілген in vitro зерттеулер екі метаболизм жолының бірдей маңызды екенін көрсетті: бензилді метил эфирін деметилдендіру және 6-изопропил тобының бір метил тобының гидроксилденуі. CYP2C8 және CYP3A4 ферменттері деметилдендіруді катализдейді, нәтижесінде церивастатин метаболизмі жолында M 1 деп аталатын метаболит пайда болады. CYP2C8 гидроксилдендіруді катализдейді, бұл негізгі белсенді метаболит – M 23-ті құрайды. Церивастатинмен шақырылған миопатияның механизмі толыққанды белгісіз болғанымен, қауіп статин дозасының артуымен бірге өседі. Бұл қауіп гемфиброзил немесе ловастатин қабылдаған пациенттерде де артуы мүмкін.
Cerivastatin is metabolized via the hepatic pathway. In vitro studies with human liver cells showed that two metabolic pathways are equally important; demethylation of the benzylic methyl ether and hydroxylation at one methyl group of the 6 isopropyl substituent. Demethylation is catalysed by the enzymes CYP2C8 and CYP3A4, which generates a metabolite that is known as M 1 in the cerivastatin metabolite pathway. Hydroxylation is catalysed by CYP2C8, which generates the major active metabolite, M 23. Although the mechanism of the cerivastatin induced myopathy is not exactly known, the risk increases with statin dose. This risk also appears to increase among patients who received gemfibrozil or lovastatin