Тиазолидиндионы: класс соединений и применение в медицине.

Введение

Класс химических соединений

Тиазолидидинодионы /θ//aɪ//.//ə/,/z//oʊ//l//ᵻ//d//iː//n/'/d//aɪ//.//oʊ//n/, сокращенно TZD, также известные как глитазоны по названию прототипического препарата циглитазона, представляют собой класс гетероциклических соединений, состоящих из пятичленного C3NS-кольца. Этот термин обычно используется для обозначения группы лекарственных средств, применяемых для лечения сахарного диабета 2 типа, которые появились в конце 1990-х годов.

Механизм действия

Тиазолидиндионы или TZD действуют, активируя PPAR (рецепторы, активированные пролифераторами пероксисом), группу ядерных рецепторов, специфичных для PPARγ (PPAR гамма, PPARG). Таким образом, они относятся к подклассу агонистов PPARG среди агонистов PPAR. Эндогенными лигандами для этих рецепторов являются свободные жирные кислоты (СЖК) и эйкозаноиды. При активации рецептор связывается с ДНК в комплексе с рецептором ретиноидов X (RXR), другим ядерным рецептором, что приводит к увеличению транскрипции ряда специфических генов и снижению транскрипции других. Основным результатом изменения экспрессии генов является увеличение запасания жирных кислот в адипоцитах, что снижает количество жирных кислот в кровотоке. В результате клетки становятся более зависимыми от окисления углеводов, в частности глюкозы, для получения энергии, необходимой для других клеточных процессов.

Транспрессия PPARγ

Связывание PPARγ с коактиваторами, по-видимому, уменьшает количество коактиваторов, доступных для связывания с провоспалительными факторами транскрипции, такими как NF κB, что приводит к снижению транскрипции ряда провоспалительных генов, включая различные интерлейкины и факторы некроза опухоли.

Применение

Единственное одобренное применение тиазолидиндионов – при сахарном диабете 2 типа. Согласно систематическому обзору Кокрана 2014 года, основанному на четырех рандомизированных контролируемых исследованиях, агонисты PPARγ могут быть эффективны для предотвращения повторных инсультов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), а также для стабилизации атеросклеротических бляшек в сонных артериях.

Исследования

Экспериментальные исследования тиазолидиндионов (ТЗД) проводятся с 2005 года при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), неалкогольном стеатогепатите (НАСГ), псориазе, аутизме, синдроме гиперстимуляции яичников (за счет ингибирования VEGF в гранулезных клетках), планопилярном лихене и других заболеваниях. Ряд форм липодистрофии вызывают инсулинорезистентность, которая хорошо поддается коррекции тиазолидиндионами. Имеются данные, свидетельствующие о том, что тиазолидиндионы оказывают определенную защитную функцию на начальных стадиях развития рака молочной железы. К 2008 году появились данные об эффективности комбинации витамина Е и тиазолидиндионов в лечении неалкогольного стеатогепатита благодаря их совместному антиоксидантному и инсулиносенсибилизирующему действию, что приводит к гистологическому улучшению степени стеатоза. Тиазолидиндионы индуцируют адипогенез в подкожных жировых отложениях путем активации PPARγ-рецепторов. Этот эффект используется у трансгендерных пациентов для изменения распределения жировой ткани в организме в сторону более гиноидного типа.

Побочные эффекты и противопоказания

Прекращение применения троглитазона вызвало опасения относительно других тиазолидиндионов, которые также могут увеличивать частоту возникновения гепатита и потенциальной печеночной недостаточности – приблизительно 1 случай на 20 000 пациентов, получавших троглитазон. В связи с этим FDA рекомендует контролировать уровень печеночных ферментов каждые два-три месяца в течение первого года терапии тиазолидиндионами для выявления этого редкого, но потенциально опасного осложнения. По состоянию на 2008 год, более новые тиазолидиндионы – розиглитазон и пиоглитазон – не связаны с этой проблемой. Основным побочным эффектом всех тиазолидиндионов является задержка жидкости, приводящая к отекам, обычно наблюдаемым менее чем у 5% пациентов, но представляющим серьезную проблему для некоторых и потенциально вызывающим декомпенсацию ранее не диагностированной сердечной недостаточности при значительной задержке жидкости. Следовательно, тиазолидиндионы следует назначать с осторожностью, предупреждая пациентов о возможности задержки жидкости и увеличения веса, особенно пациентам с пониженной функцией желудочков (сердечная недостаточность III или IV класса по NYHA). Хотя более ранние исследования указывали на возможный повышенный риск ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда при применении розиглитазона, лечение пиоглитазоном, напротив, продемонстрировало значительную защиту от микро- и макрососудистых сердечно-сосудистых событий и прогрессирования атеросклеротических бляшек. Эти исследования привели к серии рекомендаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в период с 2007 по 2013 год, которые, благодаря широкому освещению в СМИ, привели к значительному снижению использования розиглитазона. В ноябре 2013 года FDA объявило об отмене ограничений на применение розиглитазона у пациентов с ишемической болезнью коронарных артерий. Новые рекомендации были основаны главным образом на том, что предыдущие метаанализы, послужившие основанием для первоначальных ограничений, не были разработаны для оценки сердечно-сосудистых исходов и, следовательно, данные в них не собирались и не оценивались единообразно. В отличие от них, одно из крупнейших исследований (RECORD) было специально разработано для оценки сердечно-сосудистых исходов и не выявило повышенного риска инфаркта миокарда при применении розиглитазона, даже после независимой повторной оценки для FDA. Метаанализ 2013 года показал, что применение пиоглитазона связано с незначительным повышением риска рака мочевого пузыря по сравнению с общей популяцией. Авторы этого анализа рекомендовали рассмотреть возможность использования других сахароснижающих препаратов у пациентов с дополнительными факторами риска рака мочевого пузыря, такими как курение, семейный анамнез или воздействие определенных видов химиотерапии. Систематический обзор Кокрана 2020 года не выявил достаточных доказательств снижения общей смертности, серьезных нежелательных явлений, сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или терминальной стадии почечной недостаточности при сравнении монотерапии метформином с тиазолидиндионом в лечении сахарного диабета 2 типа. Тиазолидиндионы снижают минеральную плотность костной ткани и увеличивают риск переломов у женщин, возможно, из-за смещения дифференцировки стромальных клеток костного мозга от остеобластов к адипоцитам.

The withdrawal of troglitazone has led to concerns of the other thiazolidinediones also increasing the incidence of hepatitis and potential liver failure, an approximately 1 in 20,000 individual occurrence with troglitazone. Because of this, the FDA recommends two to three month checks of liver enzymes for the first year of thiazolidinedione therapy to check for this rare but potentially catastrophic complication. To date, 2008, the newer thiazolidinediones, rosiglitazone and pioglitazone have been free of this problem. The main side effect of all thiazolidinediones is water retention, leading to edema, generally a problem in less than 5% of individuals, but a big problem for some and potentially, with significant water retention, leading to a decompensation of potentially previously unrecognized heart failure. Therefore, thiazolidinediones should be prescribed with both caution and patient warnings about the potential for water retention/weight gain, especially in patients with decreased ventricular function (NYHA grade III or IV heart failure). Though older studies suggested there may be an increased risk of coronary heart disease and heart attacks with rosiglitazone, pioglitazone treatment, in contrast, has shown significant protection from both micro and macro vascular cardiovascular events and plaque progression. These studies led to a period of Food and Drug Administration advisories (2007 2013) that, aided by extensive media coverage, led to a substantial decrease in rosiglitazone use. In November 2013, the FDA announced it would remove the usage restrictions for rosiglitazone in patients with coronary artery disease. The new recommendations were largely based on the reasoning that prior meta analyses leading to the original restrictions were not designed to assess cardiac outcomes and, thus, not uniformly collected or adjudicated. In contrast, one of the largest trials (RECORD trial) that was specifically designed to assess cardiac outcomes found no increased risk of myocardial infarction with rosiglitazone use, even after independent re evaluation for FDA review. A 2013 meta analysis concluded that use of pioglitazone is associated with a slightly higher risk of bladder cancer compared to the general population. The authors of the same analysis recommended that other blood sugar lowering agents be considered in people with other risk factors for bladder cancer such as cigarette smoking, family history, or exposure to certain forms of chemotherapy. A 2020 Cochrane systematic review did not find enough evidence of reduction of all cause mortality, serious adverse events, cardiovascular mortality, non fatal myocardial infarction, non fatal stroke or end stage renal disease when comparing metformin monotherapy to Thiazolidinedione for treatment of type 2 diabetes. Thiazolidinediones reduce bone mineral density and increase the risk of fractures in women, possibly as a result of biasing the differentiation of bone marrow stromal cells away from osteoblast differentiation and toward adipocyte formation.