Троглитазон: История и Отзыв с Рынка Препарата от Диабета

Введение

Химическое соединение

Троглитазон — это противодиабетический и противовоспалительный препарат, относящийся к классу тиазолидиндионов. Он назначался людям с сахарным диабетом 2 типа. Патент на него был получен в 1983 году, а одобрение для медицинского применения — в 1997 году. Впоследствии препарат был отозван с рынка.

Механизм действия

Троглитазон, как и другие тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон), действует за счет активации пероксисомных пролифератор-активированных рецепторов (PPAR). Троглитазон является лигандом как PPARα, так и, в большей степени, PPARγ. Троглитазон также содержит фрагмент α-токоферола, что потенциально придает ему активность, подобную витамину E, в дополнение к активации PPAR. Показано, что он снижает воспаление. Использование троглитазона было связано с уменьшением ядерного фактора каппа B (NFκB) и одновременным увеличением его ингибитора (IκB). NFκB является важным клеточным регулятором транскрипции, участвующим в иммунном ответе.

История

Троглитазон был разработан компанией Daiichi Sankyo (Япония). В Соединенных Штатах он был представлен и производился компанией Parke Davis в конце 1990-х годов, но оказалось, что он связан с идиосинкратической реакцией, приводящей к лекарственно-индуцированному гепатиту. Медицинский сотрудник Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), назначенный для оценки троглитазона, Джон Геригуян, не рекомендовал его одобрение из-за потенциально высокой гепатотоксичности; Parke Davis подал жалобу в FDA, и Геригуян впоследствии был отстранен от должности. В январе 1997 года экспертная комиссия одобрила препарат. После того как стала известна распространенность неблагоприятных побочных эффектов на печень, троглитазон был изъят с британского рынка в декабре 1997 года, с рынка США в 2000 году и вскоре после этого – с японского рынка. В остальной Европе одобрения он не получил. Троглитазон был разработан как первый антидиабетический препарат с механизмом действия, включающим усиление чувствительности к инсулину. В то время широко распространено было мнение, что такие препараты, устраняя основной метаболический дефект, связанный с диабетом 2 типа, будут иметь многочисленные преимущества, включая избежание риска гипогликемии, связанного с инсулином и более ранними пероральными антидиабетическими препаратами. Считалось также, что снижение инсулинорезистентности потенциально снизит очень высокий уровень сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом. Parke Davis/Warner Lambert подали заявку в FDA на рассмотрение препарата от диабета Резулин 31 июля 1996 года. Медицинский сотрудник, ответственный за рассмотрение, доктор Джон Л. Геригуян, указал на потенциальную опасность Резулина для печени и сердца и поставил под сомнение его эффективность в снижении уровня сахара в крови у пациентов с диабетом 2 типа, рекомендовав отказать в одобрении препарата. После жалоб производителя лекарств Геригуян был отстранен 4 ноября 1996 года, а его заключение было аннулировано FDA. Геригуян и представители компании провели одну встречу, во время которой Геригуян использовал "резкие" выражения; компания заявила, что ее возражения основаны на неуместных замечаниях, сделанных Геригуяном. Parke Davis заявил перед консультативным комитетом, что риск гепатотоксичности сопоставим с плацебо и что дополнительные данные других исследований это подтверждают. По словам Питера Гётше, когда компания предоставила эти дополнительные данные через неделю после одобрения, они показали значительно более высокий риск гепатотоксичности. FDA одобрило препарат 29 января 1997 года, и он появился в аптеках в конце марта. В то время доктор Соломон Собель, директор FDA, курирующий препараты для лечения диабета, заявил в интервью газете "Нью-Йорк Таймс", что побочные эффекты троглитазона, по-видимому, редки и относительно мягкие. Glaxo Wellcome получила одобрение от Британского агентства по контролю за лекарственными средствами (MCA) на продажу троглитазона под названием Romozin в июле 1997 года. После сообщений о внезапной печеночной недостаточности у пациентов, получавших препарат, Parke Davis и FDA добавили предупреждения на этикетку лекарства, требующие ежемесячного мониторинга уровня ферментов печени. Glaxo Wellcome изъяла троглитазон с рынка Великобритании 1 декабря 1997 года. Glaxo Wellcome получила лицензию на препарат от японской компании Sankyo и продавала его в Великобритании с 1 октября 1997 года. 17 мая 1998 года 55-летняя пациентка по имени Одри Ларю Джонс умерла от острой печеночной недостаточности после приема троглитазона. Важно отметить, что она находилась под пристальным наблюдением врачей Национального института здоровья (NIH) в качестве участницы исследования профилактики диабета Национального института диабета и заболеваний пищеварительного тракта и почек (NIDDK). Это поставило под сомнение эффективность стратегии мониторинга. NIH отреагировала 4 июня, исключив троглитазон из исследования. Доктор Дэвид Грэм, эпидемиолог FDA, ответственный за оценку препарата, 26 марта 1999 года предупредил об опасности его применения и пришел к выводу, что мониторинг состояния пациентов неэффективен для защиты от печеночной недостаточности. Он оценил, что препарат может быть связан с более чем 430 случаями печеночной недостаточности и что у пациентов, принимающих Резулин, риск печеночной недостаточности в 1200 раз выше. Доктор Джанет Б. Макгилл, эндокринолог, которая помогала Warner–Lambert в ранних клинических испытаниях Резулина, написала в письме от 1 марта 2000 года сенатору Эдварду М. Кеннеди (демократ, Массачусетс): "Я считаю, что компания намеренно утаивала сообщения о гепатотоксичности и искажала серьезные неблагоприятные события, произошедшие с пациентами в ходе их клинических исследований". 21 марта 2000 года FDA изъяла препарат с рынка. Доктор Роберт И. Мисбин, медицинский сотрудник FDA, написал в письме от 3 марта 2000 года сенатору Джону Эшкрофту о наличии серьезных доказательств того, что Резулин нельзя использовать безопасно. Позже FDA пригрозила ему увольнением. К тому времени препарат был связан с 63 случаями смерти от печеночной недостаточности и принес Warner Lambert более 2,1 миллиарда долларов продаж.

Troglitazone was developed by Daiichi Sankyo (Japan). In the United States, it was introduced and manufactured by Parke Davis in the late 1990s but turned out to be associated with an idiosyncratic reaction leading to drug induced hepatitis. The Food and Drug Administration (FDA) medical officer assigned to evaluate troglitazone, John Gueriguian, did not recommend its approval due to potentially high liver toxicity; Parke Davis complained to the FDA, and Gueriguian was subsequently removed from his post. A panel of experts approved it in January 1997. Once the prevalence of adverse liver effects became known, troglitazone was withdrawn from the British market in December 1997, from the United States market in 2000, and from the Japanese market soon afterwards. It did not get approval in the rest of Europe. Troglitazone was developed as the first anti diabetic drug having a mechanism of action involving the enhancement of insulin resistance. At the time, it was widely believed that such drugs, by addressing the primary metabolic defect associated with Type 2 diabetes, would have numerous benefits including avoiding the risk of hypoglycemia associated with insulin and earlier oral antidiabetic drugs. It was further believed that reducing insulin resistance would potentially reduce the very high rate of cardiovascular disease that is associated with diabetes. Parke Davis/Warner Lambert submitted the diabetes drug Rezulin for FDA review on July 31, 1996. The medical officer assigned to the review, Dr. John L. Gueriguian, cited Rezulin's potential to harm the liver and the heart, and he questioned its viability in lowering blood sugar for patients with adult onset diabetes, recommending against the drug's approval. After complaints from the drugmaker, Gueriguian was removed on November 4, 1996, and his review was purged by the FDA. Gueriguian and the company had a single meeting at which Gueriguian used "intemperate" language; the company said its objections were based on inappropriate remarks made by Gueriguian. Parke Davis said at the advisory committee that the risk of liver toxicity was comparable to placebo and that additional data of other studies confirmed this. According to Peter Gøtzsche, when the company provided these additional data one week after approval, they showed a substantially greater risk for liver toxicity. The FDA approved the drug on January 29, 1997, and it appeared in pharmacies in late March. At the time, Dr. Solomon Sobel, a director at the FDA overseeing diabetes drugs, said in a New York Times interview that adverse effects of troglitazone appeared to be rare and relatively mild. Glaxo Wellcome received approval from the British Medicines Control Agency (MCA) to market troglitazone, as Romozin, in July 1997. After reports of sudden liver failure in patients receiving the drug, Parke Davis and the FDA added warnings to the drug label requiring monthly monitoring of liver enzyme levels. Glaxo Wellcome removed troglitazone from the market in Britain on December 1, 1997. Glaxo Wellcome had licensed the drug from Sankyo Company of Japan and had sold it in Britain from October 1, 1997. On May 17, 1998, a 55 year old patient named Audrey LaRue Jones died of acute liver failure after taking troglitazone. Importantly, she had been monitored closely by physicians at the National Institutes of Health (NIH) as a participant in the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) diabetes prevention study. This called into question the efficacy of the monitoring strategy. The NIH responded on June 4 by dropping troglitazone from the study. Dr. David J. Graham, an FDA epidemiologist charged with evaluating the drug, warned on March 26, 1999 of the dangers of using it and concluded that patient monitoring was not effective in protecting against liver failure. He estimated that the drug could be linked to over 430 liver failures and that patients incurred 1,200 times greater risk of liver failure when taking Rezulin. Dr. Janet B. McGill, an endocrinologist who had assisted in the Warner–Lambert's early clinical testing of Rezulin, wrote in a March 1, 2000 letter to Sen. Edward M. Kennedy (D Mass. ): "I believe that the company deliberately omitted reports of liver toxicity and misrepresented serious adverse events experienced by patients in their clinical studies." On March 21, 2000, the FDA withdrew the drug from the market. Dr. Robert I. Misbin, an FDA medical officer, wrote in a March 3, 2000 letter to Senator John Ashcroft of strong evidence that Rezulin could not be used safely. He was later threatened by the FDA with dismissal. By that time, the drug had been linked to 63 liver failure deaths and had generated sales of more than $2.1 billion for Warner Lambert.

Механизмы гепатотоксичности

С момента изъятия препарата в 2000 году механизмы гепатотоксичности троглитазона были всесторонне изучены с использованием разнообразных методов in vivo, in vitro и компьютерного моделирования. Эти исследования показали, что гепатотоксичность троглитазона является результатом сочетания метаболических и неметаболических факторов. Неметаболическая токсичность представляет собой сложную функцию взаимодействия лекарственного вещества с белками в печени и желчевыводящей системе. Изначально метаболическая токсичность в значительной степени связывалась с образованием реактивных метаболитов из тиазолидиндионного и хроманового колец троглитазона. Более того, было предположено, что образование хинонов и реактивных метаболитов о-хинонового метида происходит в результате метаболического окисления гидроксильной группы (ОН-группы) хроманового кольца.

Судебные иски

В 2009 году Pfizer урегулировала все, кроме трех из 35 000 исков, связанных с отозванным препаратом от диабета Резулин, на общую сумму около 750 миллионов долларов. Pfizer, приобретшая конкурента Wyeth почти за 64 миллиарда долларов, выплатила около 500 миллионов долларов для урегулирования дел о Резулине, объединенных в федеральном суде в Нью-Йорке, согласно судебным материалам. Компания также выплатила до 250 миллионов долларов для разрешения исков, поданных в штатных судах. В 2004 году было выделено 955 миллионов долларов для завершения дел о Резулине.