Введение

Бензодиазепин, используемый для анестезии и процедурной седации.

Мидазолам был запатентован в 1974 году и начал применяться в медицине в 1982 году. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Мидазолам доступен в виде дженериков. Во многих странах он является контролируемым веществом. Одним из преимуществ мидазолама является возможность его применения у детей внутрищечно или интраназально при острых судорогах, включая эпилептический статус. Мидазолам эффективен при эпилептическом статусе или когда невозможно обеспечить внутривенный доступ, и обладает преимуществами в виде растворимости в воде, быстрого начала действия и отсутствия риска метаболического ацидоза, вызванного пропиленгликолем (который не требуется благодаря его растворимости в воде), что наблюдается при использовании других бензодиазепинов. К недостаткам относятся высокая частота прорывных судорог – из-за короткого периода полувыведения мидазолама – у более чем 50% пациентов, а также неэффективность лечения у 14–18% пациентов с рефрактерным эпилептическим статусом. Толерантность к противосудорожному эффекту развивается быстро, и для поддержания терапевтического противосудорожного эффекта может потребоваться увеличение дозы в несколько раз. При продолжительном применении может развиться толерантность и тахифилаксия, а период полувыведения может увеличиться до нескольких дней. Буккальный и интраназальный мидазолам могут быть проще в применении и эффективнее, чем ректальный диазепам, для экстренного купирования судорог.

Процедура седации

Внутривенный мидазолам показан для процедурной седации (часто в сочетании с опиоидом, таким как фентанил), для предоперационной седации, для индукции общей анестезии и для седации пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии. Мидазолам превосходит диазепам в снижении памяти о проведенных эндоскопических процедурах, но пропофол обеспечивает более быстрое восстановление и более выраженный эффект амнезии. Это наиболее часто используемый бензодиазепин в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) благодаря короткому периоду полувыведения, в сочетании с его растворимостью в воде и возможностью непрерывной инфузии. Однако при длительной седации предпочтительнее лоразепам из-за его продолжительного действия, а пропофол имеет преимущества перед мидазоламом при использовании в ОИТ для седации, такие как более быстрое прекращение седации и более ранняя экстубация трахеи. Мидазолам иногда применяется в отделениях интенсивной терапии новорожденных. При его использовании у новорожденных требуется особая осторожность; мидазолам не следует применять более 72 часов из-за риска развития тахифилаксии и синдрома отмены бензодиазепинов, а также неврологических осложнений. Следует избегать болюсных инъекций из-за повышенного риска угнетения сердечно-сосудистой системы и неврологических осложнений. Мидазолам также иногда используют у новорожденных, получающих искусственную вентиляцию легких, хотя морфин предпочтительнее из-за его более благоприятного профиля безопасности для данного показания. Седация с использованием мидазолама может применяться для уменьшения тревоги и контроля поведения у детей во время стоматологического лечения.

Агитация

Мидазолам в сочетании с антипсихотическим препаратом показан для купирования острых проявлений шизофрении, сопровождающейся агрессивным или неконтролируемым поведением.

Уход в конце жизни

На последних стадиях ухода на дому или в хосписе мидазолам обычно используется в низких дозах посредством подкожных инъекций для облегчения возбуждения, беспокойства или тревоги в последние часы или дни жизни. В более высоких дозах в течение последних недель жизни мидазолам рассматривается как препарат первой линии в терапии паллиативной непрерывной глубокой седации, когда необходимо облегчить невыносимые страдания, не поддающиеся другим видам лечения, однако потребность в этом встречается редко.

Администрация

Пути введения мидазолама могут быть пероральными, интраназальными, буккальными, внутривенными и внутримышечными. +ДозировкаПри периоперационном применении 0,15–0,40 мг/кг внутривенноПремедикация 0,07–0,10 мг/кг внутримышечноВнутривенная седация 0,05–0,15 мг/кг внутривенно

Противопоказания

Бензодиазепины требуют особой осторожности при применении у пожилых людей, во время беременности, у детей, у лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также у пациентов с сопутствующими психическими расстройствами. Дополнительная осторожность необходима у тяжелобольных пациентов, поскольку возможно накопление мидазолама и его активных метаболитов. Нарушения функции почек или печени могут замедлить элиминацию мидазолама, что приведет к пролонгированным и усиленным эффектам. Противопоказаниями являются гиперчувствительность, острая закрытоугольная глаукома, шок, гипотензия или травма головы. Большинство из них – относительные противопоказания.

Побочные эффекты

Побочные эффекты мидазолама у пожилых людей перечислены выше. Долгосрочное применение бензодиазепинов связано с длительными дефицитами памяти, при этом отмечается лишь частичное восстановление через шесть месяцев после прекращения приема бензодиазепинов. Может возникать седация, угнетение дыхания и гипотензия из-за снижения системного сосудистого сопротивления и увеличения частоты сердечных сокращений. Известно, что мидазолам вызывает угнетение дыхания. У здоровых людей 0,15 мг/кг мидазолама может вызвать угнетение дыхания, которое предположительно является эффектом центральной нервной системы (ЦНС). При совместном применении мидазолама и фентанила возрастает вероятность развития гипоксиемии или апноэ. Хотя частота угнетения дыхания/остановки дыхания низкая (0,1–0,5%), когда мидазолам вводится отдельно в обычных дозах, одновременное применение с препаратами, воздействующими на ЦНС, особенно опиоидными анальгетиками, может повысить риск гипотензии, угнетения дыхания, остановки дыхания и смерти, даже в терапевтических дозах. Потенциальные лекарственные взаимодействия, включающие по крайней мере одно средство, угнетающее ЦНС, наблюдались у 84% пациентов, принимавших мидазолам, которым впоследствии потребовалось введение флумазенила – антагониста бензодиазепинов. Следовательно, усилия, направленные на мониторинг лекарственных взаимодействий и предотвращение травм, связанных с применением мидазолама, вероятно, окажут значительное влияние на безопасное использование этого препарата. Другие симптомы отмены у новорожденных включают гиперекситацию, тремор и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарею или рвоту). Кормление грудью матерям, принимающим мидазолам, не рекомендуется.

Пожилые люди

Особая осторожность требуется у пожилых пациентов, поскольку они более чувствительны к фармакологическим эффектам бензодиазепинов, медленнее их метаболизируют и более подвержены нежелательным реакциям, включая сонливость, амнезию (особенно антероградную), атаксию, состояние, похожее на похмелье, спутанность сознания и падения. У пациентов, хронически принимающих бензодиазепины, при назначении мидазолама наблюдается снижение его терапевтического эффекта из-за развития толерантности к бензодиазепинам. Длительные инфузии мидазолама приводят к развитию толерантности; при применении мидазолама в течение нескольких дней или более может возникнуть синдром отмены. Следовательно, для предотвращения синдрома отмены требуется постепенное прекращение длительной инфузии, а иногда и дальнейшее постепенное снижение дозы пероральным бензодиазепином длительного действия, таким как хлоразепат дипотассия. При появлении признаков толерантности к мидазоламу во время седации в отделении интенсивной терапии рекомендуется добавление опиоида или пропофола. Симптомы отмены могут включать раздражительность, нарушение рефлексов, тремор, клонус, гипертонию, делирий и судороги, тошноту, рвоту, диарею, тахикардию, гипертензию и тахипноэ. У пациентов со значительной зависимостью внезапное прекращение приема препарата может привести к развитию симптомов отмены, таких как эпилептический статус.

Взаимодействия

Ингибиторы протеазы, нефазодон, сертралин, грейпфрут, флуоксетин, эритромицин, дилтиазем, кларитромицин ингибируют метаболизм мидазолама, что приводит к пролонгированному действию. Зверобой, рифапентин, рифампин, рифабутин, фенитоин усиливают метаболизм мидазолама, что приводит к снижению его эффективности. Седативные антидепрессанты, противоэпилептические препараты, такие как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, седативные антигистаминные средства, опиоиды, антипсихотики и алкоголь усиливают седативный эффект мидазолама. Зверобой снижает концентрацию мидазолама в крови. Грейпфрутовый сок снижает активность кишечного CYP3A4, что приводит к уменьшению метаболизма и повышению концентрации в плазме.

Фармакология

Мидазолам – это бензодиазепин короткого действия у взрослых, период полувыведения которого составляет 1,5–2,5 часа. У пожилых людей, а также у детей младшего возраста и подростков период полувыведения более продолжительный. Мидазолам метаболизируется с образованием активного метаболита – альфа-гидроксимидазолама. Возрастные изменения, а также состояние почек и печени влияют на фармакокинетику мидазолама и его активного метаболита. Однако вклад активного метаболита в биологическую активность мидазолама незначителен и составляет всего 10%. Мидазолам плохо всасывается при пероральном приеме, при этом только 50% препарата достигает кровотока. Период полувыведения (t1/2) мидазолама в HLM составляет 3,3 минуты.

История

Мидазолам входит в число примерно 35 бензодиазепинов, используемых в настоящее время в медицинской практике. Благодаря своей растворимости в воде, было установлено, что он реже вызывает тромбофлебит, чем аналогичные препараты. Антиконвульсантные свойства мидазолама изучались в конце 1970-х годов, но только в 1990-х годах он зарекомендовал себя как эффективное средство лечения конвульсивного статуса эпилептикус. По состоянию на 2010 год, это наиболее часто используемый бензодиазепин в анестезиологии. В неотложной медицине мидазолам стал более популярен, чем другие бензодиазепины, такие как лоразепам и диазепам, поскольку он действует быстрее, обладает большей потенцией и вызывает меньше боли в месте инъекции. Мидазолам также приобретает все большую популярность в ветеринарной медицине благодаря своей растворимости в воде. В 2018 году стало известно, что ЦРУ рассматривало возможность использования мидазолама в качестве "сыворотки правды" в отношении подозреваемых в терроризме в рамках проекта "Лекарство".

Стоимость

Мидазолам доступен в виде генерических препаратов. Мидазолам марки Dormicum продается компанией Roche в виде белых овальных таблеток по 7,5 мг в упаковках, содержащих две или три блистерные полосы по 10 таблеток, и в виде синих овальных таблеток по 15 мг в упаковках, содержащих две блистерные полосы по 10 таблеток (Dormonid 3x). На одной стороне таблетки оттиснуто "Roche", а на другой – дозировка таблетки. Dormicum также доступен в виде ампул по 1, 3 и 10 мл с концентрацией 5 мг/мл. Другой производитель, Novell Pharmaceutical Laboratories, предлагает его в виде Miloz в ампулах объемом 3 и 5 мл. Мидазолам – единственный водорастворимый бензодиазепин, доступный на рынке. Еще один производитель – Roxane Laboratories; продукт представлен в виде перорального раствора, сиропа мидазолама HCl, 2 мг/мл, прозрачного, от красного до пурпурно-красного цвета, с вишневым вкусом. Он становится растворимым при буферизации инъекционного раствора до pH 2,9–3,7. Мидазолам также доступен в жидкой лекарственной форме для внутримышечного, внутриносового или перорального применения. В Соединенном Королевстве мидазолам относится к контролируемым веществам Списка 3/Класса C. В Соединенных Штатах мидазолам (номер DEA 2884) входит в Список IV Закона о контролируемых веществах как ненаркотическое средство с низким потенциалом злоупотребления.

Разрешение на продажу

В 2011 году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало разрешение на продажу мидазолама в форме для букального применения, продаваемого под торговой маркой Buccolam. Изначально Buccolam был одобрен для лечения продолжительных, острых, судорожных приступов у людей в возрасте от трех месяцев до 18 лет. Это было первое применение разрешения на продажу для педиатрического использования.

Использование при казни

Препарат был введен для использования при исполнении смертной казни посредством летальной инъекции в некоторых штатах США в сочетании с другими препаратами. Его стали использовать вместо пентобарбитала после того, как производитель последнего запретил применение этого препарата для казней. Мидазолам действует как седативное средство, но не способен привести осужденного к потере сознания, после чего вводятся бромид векурония и хлорид калия, останавливающие дыхание и сердце заключенного соответственно. Поскольку осужденный не теряет сознание, а лишь успокаивается, введение бромида векурония и хлорида калия может вызвать у человека, подлежащего казни, сильную боль и панику. Мидазолам использовался в составе трехкомпонентного коктейля с бромидом векурония и хлоридом калия в тюрьмах штатов Флорида и Оклахома. Также мидазолам применялся совместно с гидроморфоном по двухкомпонентной схеме в Огайо и Аризоне. Использование мидазолама при исполнении смертной казни вызвало споры после того, как осужденный Клейтон Локетт, по всей видимости, пришел в сознание и начал говорить в середине своей казни в 2014 году, когда штат Оклахома попытался казнить его неиспробованной трехкомпонентной смесью для летальной инъекции, используя 100 мг мидазолама. По сообщениям, сотрудники тюрьмы обсуждали возможность госпитализации Локетта, прежде чем он был объявлен мертвым от сердечного приступа через 40 минут после начала казни. Наблюдавший за казнью врач заявил, что у Локетта лопнула вена. Неясно, была ли его смерть вызвана одним или несколькими препаратами, либо ошибкой в процедуре введения, а также неясно, какое количество бромида векурония и хлорида калия поступило в его организм до отмены казни. Согласно сообщениям в прессе, казнь Рональда Берта Смита в штате Алабама 8 декабря 2016 года пошла не по плану вскоре после введения мидазолама, что вновь поставило под сомнение эффективность препарата. 26 июля 2017 года Рональд Филлипс был казнен с использованием трехкомпонентного коктейля, включавшего мидазолам, после того как Верховный суд отказался предоставить отсрочку исполнения приговора. До этого последней казнью в Огайо было исполнение приговора Деннису МакГайру. Адвокаты убийцы Гэри Отта безуспешно оспорили его казнь в Огайо, утверждая, что мидазолам может не защитить его от сильной боли при введении других препаратов. Он умер без осложнений примерно через 14 минут 13 сентября 2017 года. 24 апреля 2017 года штат Арканзас провел двойную казнь Джека Гарольда Джонса, 52 лет, и Марселя Уильямса, 46 лет. В Арканзасе предприняли попытку казнить восемь человек до истечения срока годности запасов мидазолама 30 апреля 2017 года. Двум из них была предоставлена отсрочка, а Леделл Т. Ли, 51 год, был казнен 20 апреля 2017 года. 28 октября 2021 года штат Оклахома казнил заключенного Джона Мариона Гранта, 60 лет, используя мидазолам в составе трехкомпонентного коктейля через несколько часов после того, как Верховный суд США отменил приостановление исполнения приговоров для заключенных, приговоренных к смертной казни в Оклахоме. Это была первая казнь в штате с 2015 года. Свидетели казни сообщили, что когда в 16:09 начал вводиться первый препарат – мидазолам – Грант начал судорожно дергаться около двух десятков раз и его вырвало. Грант продолжал дышать, и член команды по исполнению смертной казни вытер рвоту с его лица. В 16:15 официальные лица заявили, что Грант потерял сознание, и его объявили мертвым в 16:21.

Правовые вызовы

В деле Глоссип против Гросса адвокаты трех заключенных из Оклахомы утверждали, что мидазолам не способен обеспечить уровень бессознательности, необходимый для хирургических операций, что подразумевает высокую вероятность сильной боли и страданий. Они утверждали, что применение мидазолама является жестоким и необычным наказанием и, следовательно, противоречит Восьмой поправке к Конституции США. В июне 2015 года Верховный суд США постановил, что им не удалось доказать, что мидазолам является жестоким и необычным по сравнению с известными и доступными альтернативами. Штат Невада также известен использованием мидазолама в процедурах приведения приговоров в исполнение. В июле 2018 года один из производителей обвинил представителей власти штата в приобретении препарата обманным путем. Этот случай стал первым, когда фармацевтическая компания смогла, хотя и временно, остановить казнь. Предыдущая попытка в 2017 году остановить казнь в штате Аризона, предпринятая другим производителем лекарств, оказалась безуспешной.