Введение

Толерантность человека или нечеловеческая устойчивость к воздействию лекарственных средств.

Толерантность к лекарственным средствам, или нечувствительность к ним, – это фармакологическое понятие, описывающее снижение реакции организма на лекарство при его повторном применении. Увеличение дозы может восстановить эффект лекарства, однако это может ускорить развитие толерантности и, следовательно, еще больше снизить его действие. Толерантность к лекарственным средствам указывает на употребление лекарств, но не обязательно связана с зависимостью или наркоманией. Процесс развития толерантности обратим (например, при перерыве в приеме лекарств) и может включать как физиологические, так и психологические факторы. Возможно также развитие толерантности к побочным эффектам, в этом случае толерантность является желательным свойством. Медицинское вмешательство, направленное на повышение толерантности (например, аллерген-иммунотерапия, при которой человека подвергают воздействию возрастающих доз аллергена для уменьшения аллергических реакций), называется десенсибилизацией. Противоположностью толерантности к лекарственным средствам является обратная толерантность, при которой реакция или эффект организма усиливается при повторном применении. Эти два явления не исключают друг друга, и толерантность иногда может приводить к обратной толерантности. Например, у людей, регулярно употребляющих алкоголь, сначала развивается толерантность к нему (им требуется большее количество алкоголя для достижения аналогичного эффекта), но чрезмерное употребление может привести к повреждению печени, что, в свою очередь, повышает риск интоксикации даже при употреблении небольшого количества алкоголя. Толерантность к лекарственным средствам не следует путать с переносимостью лекарственного средства, которая относится к степени, в которой пациент способен переносить выраженные неблагоприятные эффекты лекарства.

Тахифилаксис

Тахифилаксия – это подкатегория лекарственной толерантности, описывающая случаи быстрого развития толерантности непосредственно после введения препарата.

Фармакодинамическая толерантность

Фармакодинамическая толерантность развивается, когда клеточный ответ на вещество уменьшается при повторном использовании. Распространенной причиной фармакодинамической толерантности является постоянное связывание высокой концентрации вещества с рецептором, что приводит к его десенсибилизации в результате непрерывного взаимодействия. Другие возможные механизмы включают снижение плотности рецепторов (обычно наблюдаемое при использовании агонистов рецепторов), изменения в частоте генерации потенциалов действия или изменения в транскрипции белков, а также другие адаптации. Фармакодинамическая толерантность к антагонистам рецепторов проявляется в обратном – увеличении частоты генерации рецепторных потенциалов, повышении плотности рецепторов или других механизмах. Хотя в большинстве случаев фармакодинамическая толерантность возникает после продолжительного воздействия лекарственного средства, возможны случаи острой или мгновенной толерантности (тахифилаксии).

Фармакокинетическая (метаболическая) толерантность

Фармакокинетика изучает процессы абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ (ADME). Все психоактивные вещества сначала всасываются в кровоток, переносятся кровью в различные части тела, включая место действия (распределение), подвергаются метаболизму – расщепляются, и в конечном итоге выводятся из организма (выведение). Все эти факторы существенно влияют на ключевые фармакологические свойства препарата, такие как его потенция, побочные эффекты и продолжительность действия. Фармакокинетическая толерантность (диспозиционная толерантность) развивается из-за уменьшения количества вещества, достигающего места его действия. Это может быть вызвано усилением индукции ферментов, необходимых для расщепления препарата, например, ферментов CYP450. Чаще всего это наблюдается при употреблении этанола. Этот тип толерантности наиболее выражен при пероральном приеме, поскольку другие пути введения препарата минуют метаболизм первого прохождения. Индукция ферментов частично объясняет феномен толерантности, при котором повторное употребление препарата приводит к снижению его эффекта. Однако это лишь один из нескольких механизмов развития толерантности.

Поведение терпимость

Поведенческая толерантность развивается при употреблении определенных психоактивных веществ, когда возникает толерантность к поведенческому эффекту вещества, например, к усилению двигательной активности под действием метамфетамина, при его повторном использовании. Это может происходить посредством обучения, не связанного с приемом препарата, или как форма фармакодинамической толерантности в мозге; первый механизм поведенческой толерантности проявляется, когда человек учится активно компенсировать вызванные препаратом нарушения посредством практики. Поведенческая толерантность часто зависит от контекста, то есть степень толерантности определяется окружающей средой, в которой принимается препарат, а не самим препаратом. Поведенческая сенсибилизация описывает противоположное явление.