Введение
Редкие заболевания, характеризующиеся лёгким образованием волдырей на коже и слизистых оболочках.
Эпидермолиз буллёзный обусловлен мутацией как минимум в одном из 16 различных генов. Некоторые типы наследуются по аутосомно-доминантному типу, другие – по аутосомно-рецессивному. В основе заболевания лежит дефект прикрепления между или внутри слоёв кожи. Потеря или снижение функции коллагена VII типа приводит к ослаблению структурной архитектуры дермоэпидермального соединения (ДЭС) и слизистых оболочек. Выделяют четыре основных типа: эпидермолиз буллёзный простой (EBS), дистрофический эпидермолиз буллёзный (DEB), соединительный эпидермолиз буллёзный (JEB) и синдром Киндлера. Диагноз подозревается на основании симптомов и подтверждается биопсией кожи или генетическим тестированием. Лекарства от этого заболевания не существует. Лечение включает уход за ранами, обезболивание, контроль инфекций, нутритивную поддержку, профилактику и лечение осложнений. Во всём мире этим заболеванием страдает около полумиллиона человек. Оно встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин.
Классификация
Эпидермолиз буллёзный – это группа заболеваний, характеризующихся образованием пузырей и волдырей даже при незначительных травмах. В рамках этого состояния было идентифицировано более 300 мутаций. Они классифицируются на следующие типы:
Эпидермолиз булоза симплекс
Эпидермолиз буллезный простой (ЭБС) – это форма буллезного эпидермолиза, вызывающая образование пузырей на участках трения. Как правило, он поражает кисти и стопы и наследуется по аутосомно-доминантному типу, затрагивая гены кератина KRT5 и KRT14. В результате нарушается процесс кератинизации, что ухудшает целостность кожи и её способность сопротивляться механическим воздействиям.
Эпидермолиз булозный
Эпидермолиз буллезный (ЭБ) – наследственное заболевание, поражающее ламинин и коллаген. Для этого заболевания характерно образование пузырей в ламина луцида зональной мембраны.
Дистрофический эпидермолиз булоза
Дистрофический эпидермолиз буллёзный (DEB) — это наследственное заболевание, поражающее кожу и другие органы. DEB вызывается генетическими дефектами (или мутациями) в гене COL7A1 человека, кодирующем белок коллаген VII (коллаген седьмого типа). Мутации, вызывающие DEB, могут быть как аутосомно-доминантными, так и аутосомно-рецессивными. Epidermis bullosa pruriginosa и альбопапулёзный эпидермолиз буллёзный (болезнь Пасини) — редкие подтипы этого заболевания.
Патофизиология
Кожа человека состоит из двух слоев: наружного слоя, называемого эпидермисом, и расположенного под ним слоя, называемого дермой. У людей со здоровой кожей между этими двумя слоями есть белковые якоря (дермоэпидермальный переход), которые предотвращают их независимое смещение друг относительно друга (сдвиг). У людей, рожденных с буллёзным эпидермолизом (ЭБ), эти два слоя кожи лишены белковых якорей, удерживающих их вместе, что приводит к чрезвычайно хрупкой коже – даже незначительное механическое трение (например, растирание или давление) или травма могут привести к разделению слоев кожи и образованию волдырей и болезненных язв. У людей с ЭБ наблюдается непрекращающееся образование волдырей на коже, которые прогрессируют до хронических ран, воспаления и фиброза. Люди с ЭБ сравнивают эти язвы с ожогами третьей степени. Более того, как осложнение хронического повреждения кожи, у людей с ЭБ повышен риск развития злокачественных новообразований (рака) кожи. Практически любой орган, выстланный или покрытый эпителием, может быть поражен при наследственном ЭБ. Особенно уязвимы внешние глаза, пищевод, верхние дыхательные пути и мочеполовая система – ткани, поверхность которых покрыта эпителием.
Диагноз
Эпидермолиз буллёзный может быть диагностирован либо с помощью биопсии кожи (пункционной) на краю раны с иммунофлуоресцентной картированием, либо посредством анализа крови и генетического тестирования.
Лечение
Исследования были сосредоточены на изменении состава кератинов, производимых в коже. Известно 54 гена кератина, из которых 28 относятся к генам промежуточных филаментов типа I и 26 – к генам типа II, которые функционируют как гетеродимеры. Многие из этих генов обладают значительным структурным и функциональным сходством, но специализированы для определенного типа клеток и/или условий, при которых они обычно экспрессируются. Если бы можно было сместить баланс продукции от мутировавшего, дисфункционального гена кератина к интактному гену кератина, симптомы можно было бы уменьшить. Например, сульфорафан, соединение, содержащееся в брокколи, снижал образование пузырей в моделях на мышах до такой степени, что пораженных детенышей невозможно было визуально отличить, при введении инъекций беременным мышам (5 мкмоль/день = 0,9 мг) и местном применении к новорожденным (1 мкмоль/день = 0,2 мг в масле жожоба). В 2008 году клинические исследования в Университете Миннесоты изучали аллогенную трансплантацию костного мозга при буллезном дистрофическом ЭБ (РД) и соединительном ЭБ, леча двухлетнего ребенка, который является одним из двух братьев с ЭБ. Вторая трансплантация также была выполнена старшему брату ребенка. Успешно перенесли трансплантацию мальчику из Миссури и пятилетнему мальчику из Алабамы. На данный момент проведено 12 успешных трансплантаций. Запланирована еще одна трансплантация для ребенка из Калифорнии. Планируется клиническое испытание с участием 30 пациентов. Однако иммуносупрессия, необходимая при трансплантации костного мозга, создает риск серьезных инфекций с обширными пузырями и эрозией кожи. Действительно, по меньшей мере четыре человека умерли в процессе подготовки к трансплантации костного мозга или во время ее проведения, при этом число пациентов, получивших лечение, пока невелико. Пилотное исследование, проведенное в 2015 году, показало, что системный стимулирующий фактор колоний гранулоцитов (G-CSF) может способствовать ускорению заживления ран у людей с дистрофическим ЭБ. Изучалась трансплантация кожи, полученной из генетически модифицированных стволовых клеток, на поверхности ран, и было отмечено улучшение состояния одного пациента. Клиническое испытание 2017 года с участием мужчин с рецессивным дистрофическим ЭБ (RDEB) успешно провело трансплантацию кератиноцитов типа VII с исправленным геном (коррекция гена COL7A1 с использованием ретровирусной трансдукции) без каких-либо серьезных побочных эффектов. Образование коллагена типа VII наблюдалось в значительных количествах в дермоэпидермальном соединении. Исследование 2020 года продемонстрировало безопасную аллогенную трансплантацию ацеллюлярного дермального матрикса/каркасов у пациентов с ЭБ без признаков инфекции или некроза, а также отметило снижение частоты смены повязок, ускорение заживления ран, уменьшение боли и общее улучшение качества жизни пациентов. В 2022 году фармацевтический гель на основе экстракта березовой коры из Betula pendula и Betula pubescens был одобрен Европейским Союзом для лечения эпидермолиза буллезного.
Мониторинг
Индекс активности и рубцевания при буллезном эпидермолизе (EBDASI) – это система оценки, объективно количественно определяющая степень тяжести ЭБ. EBDASI является инструментом для врачей и пациентов, позволяющим отслеживать тяжесть заболевания. Он также разработан для оценки эффективности новых методов терапии ЭБ. EBDASI был разработан и валидирован профессором Деде Мюррелл и ее командой студентов и ординаторов в больнице Святого Георгия при Университете Нового Южного Уэльса в Сиднее, Австралия. Результаты были представлены на Международном конгрессе по исследовательской дерматологии в Эдинбурге в 2013 году, а печатная версия была опубликована в журнале Journal of the American Academy of Dermatology в 2014 году.
Прогноз
В исследовании 2014 года случаи были классифицированы на три типа: EBS, JEB и DEB, и был проанализирован возраст смерти пациентов. Первые два типа, как правило, умирали в младенчестве, а последний – в раннем взрослом возрасте. Опрос 11 семей, затронутых этим заболеванием, выявил недостаточную осведомленность о нем как среди населения, так и среди медицинских работников, что вызывает опасения по поводу качества оказываемой помощи. Заболевание встречается у 9 человек на миллион населения. Из этих случаев примерно 92% составляют EBS, 5% – DEB, 1% – JEB, а 2% остаются неклассифицированными. Частота носительства варьируется от 1 на 333 для JEB до 1 на 450 для DEB; предполагается, что частота носительства EBS значительно выше, чем для JEB или DEB. Данное расстройство встречается во всех расовых и этнических группах и поражает людей обоего пола.
Общество и культура
В 2010 году Эмма Фогарти, активистка DEBRA Ireland (благотворительной организации, занимающейся болезнью бабочки), была удостоена награды "Люди года". Актер Колин Фаррелл поддерживал Эмму Фогарти, выступая от имени людей, страдающих от этого заболевания. В 2014 году Эдди Веддер, вокалист группы Pearl Jam, вместе со своей женой Джилл Маккормик основали EB Research Partnership – некоммерческую организацию, посвященную поиску лекарства от болезни бабочки. Джилл Маккормик дружит с Райаном Фулмером с детства, чей сын Майкл родился с болезнью бабочки. Эдди Веддер, Джилл Маккормик, Райан Фулмер и его жена Хизер основали Heal EB. В 2014 году они объединили Heal EB с Исследовательским фондом Джексона Габриэля, образовав EB Research Partnership. EBRP ежегодно проводит несколько благотворительных мероприятий по сбору средств. На сегодняшний день им удалось собрать 12 миллионов долларов на финансирование исследований, направленных на поиск лекарства. 1 марта 2019 года боксер-тяжеловес Луис Ортис был назначен почетным послом сообщества людей, страдающих от болезни бабочки, EB Research Partnership. Дочь Луиса Ортиса, Лисмерседес, родилась с этим заболеванием.
Кинофильмы
Это состояние стало известно общественности в 2004 году в Великобритании благодаря документальному фильму Channel 4 "Мальчик, чья кожа отслаивалась", в котором рассказывается о жизни и смерти Джонни Кеннеди, англичанина, страдающего ЭБ. В США в 2003 году телеканал HBO показал документальный фильм "Моя плоть и кровь". Кроме того, фильм "Девушка-бабочка" рассказывает историю Абигейл Эванс, живущей с этим заболеванием. В Канаде, отмеченный наградами документальный фильм The Sports Network о Джонатане Питрэ вызвал широкое освещение в прессе о болезни мальчика, его лечении и смерти.
Другие названия
Другие термины, используемые для описания людей, страдающих от этого, включают "детей-бабочек", так как их кожа хрупкая, как крылья бабочки, "детей, обернутых в вату", или "детей с хрустальной кожей".