Тері қабыршақтануы: Сирек кездесетін генетикалық дерматоз

Кіріспе

Сирек кездесетін медициналық жағдайлар, нәтижесінде тері мен шырышты қабықтар оңай көпіршіктеп жарылады.

ЕБ кем дегенде 16 түрлі геннің біріндегі мутацияға байланысты туындайды. Кейбір түрлері аутосомалық-доминантты, ал басқалары аутосомалық-рецессивті болып келеді. Бұл құбылыстың негізгі себебі – тері қабаттары арасындағы немесе ішіндегі байланыстың бұзылуы. VII типті коллагеннің жоқтығы немесе оның қызметінің төмендеуі дерма-эпидермалық қосылыстың (ДЭҚ) және шырышты қабықтардың құрылымдық сүйек қаңқасының әлсіреуіне алып келеді. Төрт негізгі түрі бар: эпидермолиз булоза симплекс (EBS), дистрофиялық эпидермолиз булоза (DEB), қосылыстық эпидермолиз булоза (JEB) және Киндлер синдромы. Диагноз симптомдарға сүйеніп қойылады және тері биопсиясы немесе генетикалық тестілеу арқылы расталады. Бұл жағдайдың емделу жолы жоқ. Емдеуге жараны күту, ауырсынды бақылау, инфекцияны бақылау, дұрыс тамақтануды қамтамасыз ету, сондай-ақ асқынулардың алдын алу және оларды емдеу кіреді. Әлем бойынша шамамен жарты миллион адам осы ауруға шалдыққан. Бұл ауру ерлер мен әйелдерде бірдей жиілікпен кездеседі.

Жіктеу

Эпидермолиз булоза – бұл шамалы жарақаттан кейін көпіршіктердің пайда болуымен сипатталатын аурулар тобы. Осы жағдайда 300-ден астам мутация анықталған. Олар келесі түрлерге жіктеледі:

Эпидермолиз булоза симплексі

Эпидермолиз булоза симплексі (ЭБС) – бұл ЭБ-ның бір түрі, ол үйкеліс салдарынан көпіршіктердің пайда болуына себеп болады. Әдетте, ол қолдар мен аяқтарға әсер етеді және көбінесе автосомалық-доминантты жолмен мұраға беріледі, бұл КРТ5 және КРТ14 кератин гендеріне байланысты. Осының салдарынан кератинизация процесі бұзылады, бұл терінің тұтастығына және механикалық әсерге төтеп беру қабілетіне әсер етеді.

Бюлозалық түйісу эпидермолизі

Жұқпалы эпидермолиз бұллозус (ЖЭБ) – ламинин және коллагенге әсер ететін тұқым қуалайтын ауру. Бұл ауру негізгі мембрана аймағының ламина люцидасында көпіршіктердің пайда болуымен сипатталады.

Дистрофиялық эпидермолиз булоза

Дистрофиялық эпидермолиз булоза (ДЭБ) – тері және басқа да органдарға әсер ететін тұқым қуалайтын нұсқасы. ДЭБ адам COL7A1 геніндегі генетикалық ақаулардың (немесе мутациялардың) нәтижесінде пайда болады, бұл ген VII типті коллагенді (коллаген VII) кодтайды. ДЭБ-ке себеп болатын мутациялар автосомалық-доминантты немесе автосомалық-рецессивті болуы мүмкін. Epidermis bullosa pruriginosa және альбопапулоидты эпидермолиз булоза (Пасини ауруы) – бұл аурудың сирек кездесетін түрлері.

Патофизиология

Адам терісі екі қабаттан тұрады: эпидермис деп аталатын сыртқы қабат және дермис деп аталатын астыңғы қабат. Денсау адамдарда осы екі қабаттың арасында белок байланыстары (дермоэпидермальды қосылыс) болады, олардың бір-бірінен тәуелсіз қозғалуына кедергі келтіреді (сығудан сақтайды). Туа біткен эпидермолиз бульозды (ЭБ) ауруымен туған адамдардың терісінде оларды бірге ұстап тұратын белок байланыстары болмайды, нәтижесінде тері өте нәзік болады. Тіпті ең аз механикалық әсер (мысалы, сүрту немесе қысым) немесе жарақат тері қабаттарын бөліп, көпіршіктер мен қызыл жараларға себеп болады. ЭБ-мен ауыратын адамдарда теріде тоқтамайтын көпіршіктер пайда болады, ол созылмалы жараларға, қабынуға және фиброзға әкеледі. ЭБ-мен ауыратын адамдар осы жараларды үшінші дәрежелі күйіктермен салыстырады. Бұған қоса, созылмалы тері зақымдануының салдары ретінде ЭБ-мен ауыратын адамдарда теріде қатерлі ісіктер (көк нәрсе) пайда болу қаупі артады. Мұрагерлік ЭБ-де эпителиймен жабынған немесе астарланған кез келген орган зақымдануы мүмкін. Көздің сыртқы қабығы, қыртқы, жоғарғы тыныс жолдары және зәр-жыныс жүйесі – ерекше қауіпті эпителийлі тіндер.

Диагностика

Эпидермолиз бульозды (ЕБ) терінің (панч) биопсиясы арқылы, жараның шетіндегі иммунофлюоресценттік карталаумен, немесе қан үлгісі және генетикалық тестілеу арқылы анықтауға болады.

Емдеу

Зерттеулер теріде өндірілетін кератиндердің құрамын өзгертуге бағытталған. 54 белгілі кератин гені бар, оның 28-і I типті аралық жіпше гендеріне, ал 26-сы II типті гендерге жатады. Бұл гендердің көпшілігі маңызды құрылымдық және функционалдық ұқсастықтарды бөліседі, бірақ олар жасуша түріне және/немесе олардың әдетте өндірілетін жағдайларына қарай маманданады. Егер өндіріс тепе-теңдігін мутацияланған, бұзылған кератин генінен сау кератин геніне қарай ысқырылса, симптомдар азаюы мүмкін. Мысалы, брокколиде табылған сульфорафан қосылысы жүкті тышқандарға (5 мкмоль/күн = 0,9 мг) енгізілгеннен кейін және жаңа туған нәрестелерге (жожоба майында 1 мкмоль/күн = 0,2 мг) жергілікті түрде қолданғанда, егеуқырлардың көпіршіктенуін осы деңгейге дейін азайтады, сонда зардап шеккен балаларды көзбен анықтау мүмкін емес. 2008 жылдан бері Миннесота университетіндегі клиникалық зерттеулер РД және қосылыстық ЭБ үшін аллогендік сүйек миын трансплантациясын зерттеді, оның нәтижесінде екі ағайындының бірі болып табылатын екі жасар бала емделді. Баланың үлкен ағасына да екінші трансплантация жасалды. Миссуридегі бір бала және Алабама штатындағы 5 жасар бала да сәтті трансплантациядан өтті. Қазірге дейін 12 сәтті трансплантация жасалды. Калифорниядағы сәбиге тағы бір трансплантация жоспарлануда. Клиникалық сынақ 30 қатысушыны қамтиды. Дегенмен, сүйек миын трансплантациясы үшін қажетті иммундық басу қаупі үлкен жаралармен және терінің эрозиясымен қатарлы қауіпті инфекцияларға әкеледі. Шындығында, EB үшін сүйек миын трансплантациясына дайындалу немесе оны жүзеге асыру кезінде кем дегенде төрт адам қайтыс болды, олардың саны қазірге дейін емделген пациенттердің шағын тобынан ғана құралды. 2015 жылы жүргізілген пилоттық зерттеу жүйелік гранулоциттер колониясын ынталандыратын фактордың (G-CSF) дистрофиялық ЭБ бар адамдарда жараның жазылуын жақсартуы мүмкін екенін көрсетті. Генетикалық түрлендірілген түбірлік жасушалардан алынған теріні жара бетіне трансплантациялау зерттелді, нәтижесінде бір адамда жақсару байқалды. 2017 жылы еркек RDEB (рецессивті дистрофиялық ЭБ) пациенттерімен жүргізілген клиникалық сынақ, ешқандай ауыр қосымша әсерлерсіз VII типті гендік түзетілген кератиноциттерді (ретровирустық трансдукция арқылы COL7A1 генін түзету) сәтті трансплантациялады. VII типті коллагеннің пайда болуы дерма-эпидермис қосылысында айқын мөлшерде байқалды. 2020 жылғы зерттеуде ЕБ науқастарында инфекция немесе некроз байқалмай, ацеллюлярлық дермалық матрица/мұқтаждардың қауіпсіз аллогендік трансплантациясы көрсетілді, сонымен қатар, қажетті жабындардың азаюы, жараның жазылуын жақсарту, ауырсынуды азайту және науқастардың өмір сапасын жақсарту байқалды. 2022 жылы Betula pendula және Betula pubescens ағаштарының қабығынан алынған фармацевтикалық гель Еуропалық Одақпен эпидермолиз булозаны емдеу үшін мақұлданды.

Research has focused on changing the mixture of keratins produced in the skin. There are 54 known keratin genes—of which 28 belong to the type I intermediate filament genes and 26 to type II—which work as heterodimers. Many of these genes share substantial structural and functional similarity, but they are specialized to cell type and/or conditions under which they are normally produced. If the balance of production could be shifted away from the mutated, dysfunctional keratin gene toward an intact keratin gene, symptoms could be reduced. For example, sulforaphane, a compound found in broccoli, was found to reduce blistering in a mouse model to the point where affected pups could not be identified visually, when injected into pregnant mice (5 μmol/day = 0.9 mg) and applied topically to newborns (1 μmol/day = 0.2 mg in jojoba oil). As of 2008, clinical research at the University of Minnesota has explored allogeneic bone marrow transplantation for RD and junctional EB, treating a two year old child who is one of two brothers with EB. A second transplant has also been performed on the child's older brother. A Missouri boy has also successfully undergone the transplant, as well as a 5 year old boy from Alabama. So far there have been 12 successful transplants. Another transplant is scheduled for a California baby. A clinical trial is planned for 30 subjects. However, the immune suppression that bone marrow transplantation requires causes a risk of serious infections with large scale blisters and skin erosion. Indeed, at least four people have died in the course of either preparation for or institution of bone marrow transplantation for EB, out of only a small group of patients treated so far. A pilot study performed in 2015 suggests that systemic granulocyte colony stimulating factor (G CSF) may promote increased wound healing in people with dystrophic EB. Transplanting skin derived from genetically modified stem cells onto the wound surfaces has been studied with a report of improvements in one person. A 2017 clinical trial with male RDEB (recessive dystrophic EB) patients conducted successful grafting of type VII gene corrected keratinocytes (COL7A1 gene correction using retrovirus transduction), without any serious adverse effects. Type VII collage formation was observed at the dermis epidermis junction in significant amounts. A 2020 study demonstrated the safe allogenic grafting of acellular dermal matrix/scaffolds in EB patients without any observed infection or necrosis and instead noted fewer required dressing changes, promoted wound healing, pain reduction, and an overall improvement in the quality of life of the patients. In 2022, a pharmaceutical gel made out of birch bark extract from Betula pendula and Betula pubescens was approved by the European Union as a treatment for epidermolysis bullosa.

Бақылау

Эпидермолиз бұла ауруының белсенділігі мен таңбалану индексі (EBDASI) – ЭБ ауырлығын объективті түрде бағалайтын ұпал жүйесі. EBDASI дәрігерлер мен науқастарға аурудың ауырлығын қадағалауға мүмкіндік беретін құрал. Бұл индекс ЭБ-ні емдеуге арналған жаңа терапияларға дененің реакциясын бағалау мақсатында да жасалған. EBDASI Австралияның Сидней қаласындағы Жаңа Оңтүстік Уэльс университетінің Санкт-Джордж ауруханасында профессор Деди Мюррел және оның студенттері мен тәлімгерлері тобымен әзірленді және тестіленді. Ол 2013 жылы Эдинбургте өткен Халықаралық Тергеу Дерматологиясы конгресінде таныстырылды, ал 2014 жылы Американдық Дерматология Академиясы журналында мақала ретінде жарияланды.

Болжам

2014 жылғы зерттеуде жағдайлар үш түрге бөлінді: EBS, JEB және DEB, сондай-ақ олардың қайтыс болу уақыты қарастырылды. Бірінші екі түр көбінесе нәресте шағында, ал соңғысы – ересек жасында қайтыс болады. Ауруға шалдыққан 11 отбасының арасында жүргізілген сауалнама көрсетті, халықтың және медицина қызметкерлерінің ауру туралы білімі жеткіліксіз болғандықтан, көрсетілген көмекке қатысты алаңдаушылық туды. Аурудың таралуы жалпы халықтың миллионға 9 адамды құрайды. Осы жағдайлардың шамамен 92% EBS, 5% DEB, 1% JEB, ал 2% анықталмаған. Көтерілушілік жиілігі JEB үшін 333-тен 1-ге, DEB үшін 450-ден 1-ге дейін ауыспайды; EBS үшін көтерілушілік жиілігі JEB немесе DEB-ге қарағанда әлдеқайда жоғары деп саналады. Бұл ауру кез келген нәсілдік және этникалық топта кездеседі және екі жынысқа да әсер етеді.

Қоғам және мәдениет

2010 жылы Эмма Фогарти, DEBRA Ирландияның (EB қайырымдылық қоры) белсендісі, «Жыл адамы» сыйлығымен марапатталды. Актер Колин Фаррелл зардап шеккендердің мүддесін қорғау үшін Фогартимен бірге жұмыс істеді. 2014 жылы Pearl Jam тобының жетекші вокалисі Эдди Веддер және оның әйелі Джилл Маккормик EB Research Partnership ұйымын құрды, ол EB-ге ем табуға бағытталған коммерциялық емес ұйым. Маккормик Раян Фулмермен бала кезінен таныс, оның ұлы Майкл EB синдромымен дүниеге келді. Веддер, Маккормик, Раян Фулмер және оның әйелі Хизер «Heal EB» ұйымын құрды. 2014 жылы олар «Heal EB» ұйымын Джексон Габриэль зерттеу қорымен біріктіріп, EB Research Partnership ұйымын құрды. EBRP жыл сайын бірнеше қайырымдылық шараларын өткізеді. Бүгінгі күнге дейін олар емді табу үшін зерттеулерді қаржыландыруға 12 миллион доллар жинады. 2019 жылдың 1 наурызында ауыр салмақтағы боксшы Луис Ортиз EB Research Partnership ұйымының EB қауымдастығының құрметті елшісі болып тағайындалды. Ортистің қызы Лисмерседес EB синдромымен дүниеге келді.

Фильмдер

Бұл жағдай 2004 жылы Ұлыбританияда Channel 4 телеарнасының "Тірісі құлаған бала" атты деректі фильмі арқылы көпшілік назарына жеткізілді, онда Джонни Кеннедидің, терісі қабыршақтанар ауруына (EB) шалдыққан ағылшын азаматының өмірі мен өлімі баяндалды. АҚШ-та 2003 жылы HBO телеарнасы "Менің етім мен қаным" деректі фильмін көрсетті. Сонымен қатар, "Күлпек қыз" фильмі Абигейл Эванстың бұл аурумен күресін көрсетеді. Канадада The Sports Network телеарнасының Джонатан Питр туралы жүлделі деректі фильмі оның ауруы, емделуі және қайтысы туралы кеңінен хабарланды.

Басқа атаулары

Бұл жағдайға тап болғандарды сипаттау үшін қолданылатын басқа терминдер: "көбелек балалар" (терісі көбелектің қанатындай нәзік болғандықтан), "мақталы балалар" немесе "көзілдірі терілі балалар".