Болезнь Берже: Имуноглобулиновый гломерулонефрит IgA

Введение

Болезнь почек

Нефропатия IgA (IgAN), также известная как болезнь Бергера (/b//ɛər/'/ʒ//eɪ/) (и её варианты), или синфарингитный гломерулонефрит, является заболеванием почек (или нефропатией) и иммунной системы; в частности, это форма гломерулонефрита, или воспаление клубочков почек. Агрессивная болезнь Бергера (более редкая форма заболевания) может поражать другие важные органы, такие как печень, кожа и сердце. Нефропатия IgA – наиболее распространенный гломерулонефрит во всем мире; глобальная заболеваемость составляет 2,5 случая на 100 000 человек в год среди взрослых. Агрессивная болезнь Бергера включена в список редких заболеваний NORD. Первичная нефропатия IgA характеризуется отложением антител IgA в клубочках. Существуют и другие заболевания, связанные с отложениями IgA в клубочках, наиболее распространенным из которых является IgA-васкулит (ранее известный как пурпура Шенлейна-Геноха [HSP]), который многие рассматривают как системную форму нефропатии IgA. IgA-васкулит проявляется характерной пурпурной кожной сыпью, артритом и болями в животе и чаще встречается у детей. HSP ассоциируется с более благоприятным прогнозом, чем нефропатия IgA. При неагрессивной нефропатии IgA традиционно наблюдается медленное прогрессирование к хронической почечной недостаточности в 25–30% случаев в течение 20 лет.

Морфология

Гистологически, IgA-нефропатия может проявляться расширением мезангия и очаговым и сегментарным воспалением. Также может наблюдаться диффузная мезангиальная пролиферация или кресцентный гломерулонефрит. Иммунофлуоресценция выявляет отложение IgA в мезангии, часто в сочетании с C3 и пропердином, а также меньшее количество других иммуноглобулинов (IgG или IgM). Ранние компоненты классического пути комплемента (C1q или C4) обычно не обнаруживаются. Электронная микроскопия подтверждает наличие электронно-плотных отложений в мезангии, которые в небольшом числе случаев, как правило, при очаговой пролиферации, могут распространяться на субэндотелиальную область прилегающих капилляров.

Патофизиология

Болезнь получила свое название от отложений иммуноглобулина А (IgA) в гранулярном виде в мезангиуме (по иммунофлуоресценции) – области почечной гломерулы. Мезангиум при световой микроскопии может быть гиперклеточным и демонстрировать повышенное отложение белков внеклеточного матрикса. В отношении почечных проявлений пурпуры Хеноха-Шенлейна установлено, что, хотя она имеет тот же гистологический спектр, что и нефропатия IgA, наблюдается более высокая частота тяжелых поражений, таких как гломерулярный некроз и полулуния. Соответственно, при HSP-нефрите частота гломерулярного окрашивания фибрином выше, чем при IgAN, но в остальном иммунофлуоресцентный профиль схож. Четкого объяснения накопления IgA на данный момент не существует. Экзогенные антигены для IgA не были идентифицированы в почках, однако возможно, что этот антиген был элиминирован до манифестации заболевания. Также было предложено, что сам IgA может выступать в роли антигена. Недавно выдвинутая теория фокусируется на аномалиях молекулы IgA1. IgA1 – один из двух подклассов иммуноглобулинов (второй – IgD), который подвергается O-гликозилированию на ряде сериновых и треониновых остатков в особой пролин-богатой шарнирной области. Аберрантное гликозилирование IgA, по-видимому, приводит к полимеризации молекул IgA в тканях, особенно в гломерулярном мезангиуме. Аналогичный механизм предположительно лежит в основе генохо-шенлейнской пурпуры – васкулита, преимущественно поражающего детей и способного вызывать вовлечение почек, практически не отличимое от IgA-нефрита. Однако, исследования на людях показали, что дегалактозилирование IgA1 происходит у пациентов с нефропатией IgA только в ответ на воздействие кишечных антигенов (не системных), и в меньшей степени – у здоровых людей. Это убедительно свидетельствует о том, что дегалактозилирование IgA1 является следствием основного феномена (нарушенной обработки антигенов слизистой оболочкой), а не непосредственной причиной нефропатии IgA. Преобладающие данные указывают на то, что для формирования и накопления иммунных комплексов в гломерулах необходимы как дефицитные по галактозе O-гликаны в шарнирной области IgA1, так и синтез и связывание антител против IgA1. Тот факт, что IgAN может рецидивировать после трансплантации почки, позволяет предположить, что заболевание вызвано проблемой в иммунной системе, а не в самой почке. Примечательно, что IgA1, накапливающийся в почках, по-видимому, не происходит из лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT), которая является местом большинства инфекций верхних дыхательных путей, а из костного мозга. Это также указывает на иммунопатологию, а не на прямое вмешательство внешних агентов.

The disease derives its name from deposits of immunoglobulin A (IgA) in a granular pattern in the mesangium (by immunofluorescence), a region of the renal glomerulus. The mesangium by light microscopy may be hypercellular and show increased deposition of extracellular matrix proteins. In terms of the renal manifestation of Henoch–Schönlein purpura, it has been found that although it shares the same histological spectrum as IgA nephropathy, a greater frequency of severe lesions such as glomerular necrosis and crescents were observed. Correspondingly, HSP nephritis has a higher frequency of glomerular staining for fibrin compared with IgAN, but with an otherwise similar immunofluorescence profile. There is no clear known explanation for the accumulation of the IgA. Exogenous antigens for IgA have not been identified in the kidney, but it is possible that this antigen has been cleared before the disease manifests itself. It has also been proposed that IgA itself may be the antigen. A recently advanced theory focuses on abnormalities of the IgA1 molecule. IgA1 is one of the two immunoglobulin subclasses (the other is IgD) that is O glycosylated on a number of serine and threonine residues in a special proline rich hinge region. Aberrant glycosylation of IgA appears to lead to polymerisation of the IgA molecules in tissues, especially the glomerular mesangium. A similar mechanism has been claimed to underlie Henoch–Schönlein purpura, a vasculitis that mainly affects children and can feature renal involvement that is almost indistinguishable from IgA nephritis. However, human studies have found that degalactosylation of IgA1 occurs in patients with IgA nephropathy in response only to gut antigen exposures (not systemic), and occurs in healthy people to a lesser extent. This strongly suggests degalactosylation of IgA1 is a result of an underlying phenomenon (abnormal mucosal antigen handling) and not the ultimate cause of IgA nephropathy. Prevailing evidence suggests that both galactose deficient o glycans in the hinge region of IgA1 and synthesis and binding of antibodies against IgA1 are required for immunoglobulin complexes to form and accumulate in glomeruli. From the fact that IgAN can recur after renal transplant, it can be postulated that the disease is caused by a problem in the immune system rather than the kidney itself. Remarkably, the IgA1 that accumulates in the kidney does not appear to originate from the mucosa associated lymphoid tissue (MALT), which is the site of most upper respiratory tract infections, but from the bone marrow. This, too, suggests an immune pathology rather than direct interference by outside agents.

Естественная история

Поскольку IgA-нефропатия часто протекает бессимптомно и выявляется случайно при аномальных результатах анализа мочи, в любой изучаемой популяции возможны значительные колебания в зависимости от стратегии скрининга. Аналогично, важную роль играет местный протокол проведения биопсии почки: если принято лишь наблюдать пациентов с изолированной гематурией, то будет исключена группа с в целом благоприятным прогнозом. Если же биопсия проводится всем таким пациентам, то в исследование будут включены пациенты с изолированной микроскопической гематурией и изолированным мезангиальным отложением IgA, что улучшит прогноз в данной серии. Тем не менее, IgA-нефропатия, которую изначально считали доброкачественным заболеванием, оказалась недоброкачественной, особенно при агрессивном течении. Хотя в большинстве случаев болезнь Бергера характеризуется медленным развитием, приводящим либо к выздоровлению, либо к повреждению почек, более агрессивное течение иногда связано с обширными полулуниями и проявляется острой почечной недостаточностью. В целом, переход к хронической почечной недостаточности происходит медленнее, чем при большинстве других гломерулонефритов – в течение 30 лет и более (в отличие от 5–15 лет при других гломерулонефритах). Однако при агрессивной болезни Бергера этот период сокращается до 5–10 лет и часто бывает еще меньше. Это может быть связано с более ранней диагностикой, обусловленной макрогематурией. Полная ремиссия агрессивной болезни Бергера редко наблюдается у взрослых. Однако примерно в 5% случаев при неагрессивной болезни Бергера вероятность ремиссии выше (по оценкам, около 7,4% случаев). Велик риск рецидива, особенно при агрессивной болезни Бергера. Однако, учитывая особенности течения этого заболевания, долгосрочный (10–20 лет) исход для таких пациентов пока не определен. В целом, текущая 10-летняя выживаемость при агрессивной болезни Бергера составляет 25%, а при неагрессивной – 73%.

Since IgA nephropathy commonly presents without symptoms through abnormal findings on urinalysis, there is considerable possibility for variation in any population studied depending upon the screening policy. Similarly, the local policy for performing kidney biopsy assumes a critical role; if it is a policy to simply observe patients with isolated bloody urine, a group with a generally favourable prognosis will be excluded. If, in contrast, all such patients are biopsied, then the group with isolated microscopic hematuria and isolated mesangial IgA will be included and improve the prognosis of that particular series. Nevertheless, IgA nephropathy, which was initially thought to be a benign disease, has been shown to not be a benign disease, particularly if the patient presents with an aggressive form. Though most reports describe Berger's disease as having an indolent evolution towards either healing or renal damage, a more aggressive course is occasionally seen associated with extensive crescents, and presenting as acute kidney failure. In general, the entry into chronic kidney failure is slow as compared to most other glomerulonephritides – occurring over a time scale of 30 years or more (in contrast to the 5 to 15 years in other glomerulonephritides), however, in aggressive Berger's disease the time scale is within 5–10 years and often sooner. This may reflect the earlier diagnosis made due to frank hematuria. Complete remission of aggressive Berger's disease rarely occurs in adults. In about 5% of cases, however, there is a higher chance of remission with non aggressive Berger's disease (this is estimated to be around 7.4% of cases). There is a high chance of relapse, particularly with aggressive Berger's disease. However, given the evolution of this disease, the longer term (10–20 years) outcome of such patients is not yet established. Overall, the current 10 year survival rate for aggressive Berger's disease is 25% and 73% for non aggressive Berger's disease.

Диагноз

Для взрослого пациента с изолированной гематурией, для точного определения источника кровотечения обычно в первую очередь проводят такие исследования, как ультразвуковое исследование почек и цистоскопия. Эти исследования позволяют исключить камни в почках и рак мочевого пузыря – две другие распространенные урологические причины гематурии. У детей и молодых взрослых анамнез и связь с респираторной инфекцией могут вызвать подозрение на IgA-нефропатию. Для подтверждения диагноза необходима биопсия почки. Гистологическое исследование биоптата выявляет пролиферацию мезангиума с отложениями IgA при иммунофлуоресцентном и электронно-микроскопическом исследовании. Однако пациентам с изолированной микроскопической гематурией (то есть без сопутствующей протеинурии и при нормальной функции почек) обычно не проводят биопсию, поскольку в этом случае прогноз благоприятный. Анализ мочи выявляет эритроциты, как правило, в виде эритроцитарных цилиндров. Также может наблюдаться протеинурия, обычно менее 2 граммов в сутки. К другим почечным причинам изолированной гематурии относятся тонкобазальная мембранная болезнь и синдром Альпорта, последний из которых является наследственным заболеванием, связанным с нарушением слуха и проблемами со зрением. Для уточнения диагноза также могут быть назначены другие анализы крови, такие как С-реактивный белок или СОЭ, уровни комплемента, АНА и ЛДГ. Белковый электрофорез и определение уровня иммуноглобулинов могут показать повышенный уровень IgA у 50% пациентов.

Лечение

Идеальным методом лечения IgAN было бы удаление IgA из гломерул и предотвращение дальнейшего отложения IgA. Эта цель пока остается отдаленной перспективой. Существует несколько дополнительных оговорок, которые необходимо учитывать при лечении нефропатии IgA. Нефропатия IgA имеет крайне вариабельное течение, от доброкачественной рецидивирующей гематурии до быстрого прогрессирования к хронической почечной недостаточности и недостаточности других жизненно важных органов. Следовательно, решение о лечении конкретных пациентов должно основываться на прогностических факторах и риске прогрессирования. Кроме того, IgA-нефропатия рецидивирует после трансплантации, несмотря на применение циклоспорина, азатиоприна или микофенолата мофетила, циклофосфамида, изотретиноина и стероидов у этих пациентов. Сохраняются определенные неопределенности из-за ограниченного числа пациентов, включенных в немногочисленные контролируемые рандомизированные исследования, проведенные на сегодняшний день. Эти исследования редко предоставляют статистически значимые доказательства, учитывая гетерогенность пациентов с IgA-нефропатией, разнообразие протоколов лечения и продолжительность наблюдения. В случаях, когда тонзиллит является провоцирующим фактором эпизодической гематурии, тонзиллэктомия, как сообщается, снижает частоту этих эпизодов. Однако она не снижает частоту прогрессирующей почечной недостаточности. Ограничение глютена в рационе, используемое для снижения антигенной нагрузки на слизистую оболочку, также не показало способности сохранять функцию почек. Фенитоин также пробовался, но без какой-либо пользы. У подгруппы пациентов с IgA-нефропатией, у которых при световой микроскопии наблюдаются минимальные изменения, а клинически – нефротический синдром, отмечается выраженный ответ на стероиды, по сути, как при минимально-измененной болезни. У других пациентов доказательства эффективности стероидов не являются убедительными. Кратковременные курсы высоких доз стероидов оказались неэффективными. Однако у пациентов с агрессивной формой болезни Бергера 6-месячный курс стероидов в сочетании с другими препаратами может уменьшить протеинурию и сохранить функцию почек. Исследование включало 10-летнее наблюдение за пациентами и показало пользу стероидной терапии: в группе, получавшей стероиды, вероятность развития терминальной почечной недостаточности (когда функция почек настолько снижена, что требуется диализ) была ниже. Важно отметить, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) использовались в обеих группах в равной степени. Циклофосфамид (продается под торговыми марками эндоксан и цитосан) и изотретиноин часто используются, часто в сочетании с антитромбоцитарными/антикоагулянтными препаратами у пациентов с агрессивной болезнью Бергера. Однако профиль побочных эффектов этих препаратов, включая долгосрочный риск злокачественных новообразований и бесплодия, делает их нежелательным выбором для молодых людей. Однако одно недавнее исследование, проведенное в тщательно отобранной группе пациентов с высоким риском снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), показало, что комбинация стероидов и циклофосфамида в течение первых 3 месяцев с последующим применением азатиоприна в течение не менее 2 лет привела к значительному сохранению функции почек. Другие препараты, такие как микофенолата мофетил, циклоспорин и мизорибин, также использовались с различными результатами. Исследование, проведенное в клинике Майо, показало, что длительное лечение омега-3 жирными кислотами приводит к небольшому замедлению прогрессирования почечной недостаточности, однако не снижает протеинурию у подгруппы пациентов с высоким риском ухудшения функции почек. Однако эти результаты не были воспроизведены другими исследовательскими группами и в двух последующих метаанализах. Тем не менее, терапия рыбьим жиром не имеет недостатков иммуносупрессивной терапии. Кроме того, помимо неприятного вкуса и дискомфорта в животе, она относительно безопасна для употребления. Факторы, способствующие прогрессирующей почечной недостаточности, не являются уникальными для IgA-нефропатии, и неспецифические меры по их уменьшению также могут быть полезны. К ним относятся диета с низким содержанием белка и оптимальный контроль артериального давления. Выбор антигипертензивного препарата остается открытым, если артериальное давление контролируется до целевого уровня. Однако предпочтение отдается ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторам рецепторов ангиотензина II (БРА) из-за их антипротеинурического эффекта. В декабре 2021 года будесонид (Tarpeyo) был одобрен для медицинского применения в США для снижения протеинурии у взрослых с первичной IgA-нефропатией, находящихся в группе риска быстрого прогрессирования заболевания.

The ideal treatment for IgAN would remove IgA from the glomerulus and prevent further IgA deposition. This goal still remains a remote prospect. There are a few additional caveats that have to be considered while treating IgA nephropathy. IgA nephropathy has a very variable course, ranging from a benign recurrent hematuria up to a rapid progression to chronic kidney failure and failure of other major organs. Hence the decision on which patients to treat should be based on the prognostic factors and the risk of progression. Also, IgA nephropathy recurs in transplants despite the use of ciclosporin, azathioprine or mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, Isotretinoin and steroids in these patients. There are persisting uncertainties, due to the limited number of patients included in the few controlled, randomized, studies performed to date. These studies hardly produce statistically significant evidence regarding the heterogeneity of IgA nephropathy patients, the diversity of study treatment protocols, and the length of follow up. In cases where tonsillitis is the precipitating factor for episodic hematuria, a tonsillectomy has been claimed to reduce the frequency of those episodes. However, it does not reduce the incidence of progressive kidney failure. Dietary gluten restriction, used to reduce mucosal antigen challenge, also has not been shown to preserve kidney function. Phenytoin has also been tried without any benefit. A subset of IgA nephropathy patients, who have minimal change disease on light microscopy and clinically have nephrotic syndrome, show an exquisite response to steroids, behaving more or less like minimal change disease. In other patients, the evidence for steroids is not compelling. Short courses of high dose steroids have been proven to lack benefit. However, in patients with aggressive Berger's disease 6 months regimen of steroids in addition to other medications may lessen proteinuria and preserve renal function. The study had 10 years of patient follow up data, and did show a benefit for steroid therapy; there was a lower chance of reaching end stage renal disease (renal function so poor that dialysis was required) in the steroid group. Importantly, angiotensin converting enzyme inhibitors were used in both groups equally. Cyclophosphamide (traded as endoxan & cytoxan) and Isotretinoin have commonly been used, often with anti platelet/anticoagulants in patients with Aggressive Berger's disease, however, the side effect profile of these drugs, including long term risk of malignancy and sterility, made them an unfavorable choice for use in young adults. However, one recent study, in a carefully selected high risk population of patients with declining GFR, showed that a combination of steroids and cyclophosphamide for the initial 3 months followed by azathioprine for a minimum of 2 years resulted in a significant preservation of renal function. Other agents such as mycophenolate mofetil, ciclosporin and mizoribine have also been tried with varying results. A study from Mayo Clinic did show that long term treatment with omega 3 fatty acids results in slight reduction of progression to kidney failure, without, however, reducing proteinuria in a subset of patients with high risk of worsening kidney function. However, these results have not been reproduced by other study groups and in two subsequent meta analyses. However, fish oil therapy does not have the drawbacks of immunosuppressive therapy. Also, apart from its unpleasant taste and abdominal discomfort, it is relatively safe to consume. The events that tend to progressive kidney failure are not unique to IgA nephropathy and non specific measures to reduce the same would be equally useful. These include a low protein diet and optimal control of blood pressure. The choice of the antihypertensive agent is open as long as the blood pressure is controlled to desired level. However, Angiotensin converting enzyme inhibitors and Angiotensin II receptor antagonists are favoured due to their anti proteinuric effect. In December 2021, budesonide (Tarpeyo) was approved for medical use in the US to reduce proteinuria in adults with primary IgA nephropathy at risk of rapid disease progression.

Прогноз

Мужской пол, протеинурия (особенно > 2 г/сутки), гипертония, курение, гиперлипидемия, пожилой возраст, семейный анамнез и повышенные концентрации креатинина – маркеры неблагоприятного исхода. Макроскопическая гематурия демонстрирует противоречивые результаты: большинство исследований указывают на более благоприятный прогноз, вероятно, связанный с ранней диагностикой, за исключением одной группы, которая сообщила о худшем прогнозе. Протеинурия и гипертония являются наиболее значимыми прогностическими факторами в этой группе. Определенные признаки, выявляемые при биопсии почки, такие как интерстициальный фиброз, также ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Недавно было показано, что полиморфизм гена ACE оказывает влияние, при этом генотип DD чаще связан с прогрессированием почечной недостаточности. Прогрессирование заболевания при IgAN можно предсказать на основании данных биопсии почки с использованием инструментов оценки риска.

Эпидемиология

Мужчины заболевают в три раза чаще, чем женщины. Наблюдается также значительная географическая вариабельность распространенности нефропатии IgA во всем мире. Это наиболее часто встречающееся гломерулярное заболевание на Дальнем Востоке и в Юго-Восточной Азии, составляя почти половину всех случаев гломерулярных заболеваний. Однако среди европейцев оно составляет лишь около 25% от общего числа случаев, а среди жителей Северной Америки – около 10%, при этом распространенность среди афроамериканцев очень низкая и составляет около 2%. Фактором, затрудняющим анализ, является существующая практика скрининга и использование биопсии почки в качестве диагностического метода. В Японии школьники регулярно сдают анализ мочи (как и новобранцы в Сингапуре), и при обнаружении любых подозрительных отклонений проводится биопсия почки, что может частично объяснять высокую наблюдаемую заболеваемость нефропатией IgA в этих странах.

Генетика

Хотя описаны различные ассоциации, на сегодняшний день не выявлено единой закономерности, указывающей на конкретный ген восприимчивости. Описанные ассоциации включают связь с нулевым аллелем C4, аллелями фактора B Bf, антигенами MHC и изотипами IgA. Полиморфизм гена ACE (аллель D) ассоциирован с прогрессированием почечной недостаточности, аналогично его связи с другими причинами хронической почечной недостаточности. Однако более 90% случаев нефропатии IgA носят спорадический характер, и описано лишь несколько крупных родословных из Кентукки и Италии.

История

Уильям Хеберден, старший, впервые описал это заболевание в 1801 году у 5-летнего ребенка с болями в животе, гематурией, гематокезией и пурпурой на ногах. В 1837 году Йоханн Лукас Шёнлайн описал синдром, характеризующийся пурпурой, болью в суставах и осадком в моче у детей. Эдуард Генрих Хенох, ученик Шёнлейна, дополнительно связал боль в животе и поражение почек с этим синдромом. В 1968 году Жан Бергер (1930–2011), выдающийся французский нефролог, совместно с Николь Хинглей, специалистом в электронной микроскопии, впервые описал отложение IgA при этой форме гломерулонефрита, поэтому заболевание иногда называют болезнью Бергера.