Кіріспе

Бүйрек ауруы

IgA нефропатиясы (IgAN), сондай-ақ Бергер ауруы (/b//ɛər/'/ʒ//eɪ/) (және оның түрлері) немесе синфарингиттік гломерулонефрит деп те аталады, бұл бүйрек (немесе нефропатия) және иммундық жүйенің ауруы; нақтырақ айтқанда, бұл гломерулонефриттің бір түрі, яғни бүйректің гломерулаларының қабынуы. Бергер ауруының агрессивті түрі (аурудың сирек кездесетін түрі) бауыр, тері және жүрек сияқты басқа да маңызды органдарға шабуыл жасай алады. IgA нефропатиясы – әлемдегі ең көп таралған гломерулонефрит; ересектер арасындағы жылдық таралу көрсеткіші 2,5/100 000 құрайды. Бергер ауруының агрессивті түрі сирек кездесетін аурулар тізіміне енгізілген. Біріншілік IgA нефропатиясы гломерулада IgA антиденесінің жиналуымен сипатталады. Гломерулада IgA жинақтамаларымен байланысты басқа да аурулар бар, олардың ең көп таралғаны – IgA васкулиті (бұрынғы атауы – Henoch–Schönlein пурпурасы [HSP]), көптеген мамандар оны IgA нефропатиясының жүйелік түрі деп санайды. IgA васкулиті қызғылт тері бөртпесі, артрит және іш ауруымен көрінеді және көбінесе балаларда кездеседі. HSP IgA нефропатиясына қарағанда жақсырақ болжаммен байланысты. Агрессивті емес IgA нефропатиясы кезінде 20 жыл ішінде жағдайлардың 25-30% созылмалы бүйрек жетіспеушілігіне дейін баяу прогрессиялайды.

Морфология

Гистологиялық тұрғыдан IgA нефропатиясы мезангиалдық кеңеюді және ошақтық және сегменттік қабынуды көрсетуі мүмкін. Тараған мезангиалдық пролиферация немесе ай тәрізді гломерулонефрит те болуы мүмкін. Иммунофлюоресценция IgA-ның, көбінесе C3 және пропердинмен, сондай-ақ басқа иммуноглобулиндердің (IgG немесе IgM) аз мөлшерде мезангиумда жиналуын көрсетеді. Классикалық комплемент жүйесінің (C1q немесе C4) бастапқы компоненттері көбінесе анықталмайды. Электрондық микроскопия мезангиумдағы электронды тығыз жинақталуларды растайды, олар кейбір жағдайларда, әсіресе ошақтық пролиферациясы барларда, жақын орналасқан капилляр қабырғаларының субэндотелийлік аймағына дейін таралуы мүмкін.

Патофизиология

Аурудың атауы иммуноглобулин А (IgA) мезангиумда (иммунофлуоресценция арқылы), бүйрек гломеруласының аймағында, түйіршікті үлгіде жиналуынан шығады. Жарық микроскопиясымен мезангиум гиперклетті болуы мүмкін және клеткадан тыс матрицалық ақуыздардың артуын көрсетуі мүмкін. Генох-Шенлейн қызылшасының бүйрекке әсері тұрғысынан, ол IgA нефропатиясымен ұқсас гистологиялық спектрге ие болғанымен, гломерулярлық некроз және жарты ай тәрізді зақымданулардың көбірек кездесуі анықталды. Сәйкесінше, HSP нефриті IgAN-мен салыстырғанда фибринге гломерулярлық бояну жиілігі жоғарырақ, бірақ иммунофлуоресценция профилі басқа жағынан ұқсас. IgA жинақталуының нақты себебі белгісіз. Бүйректе IgA-ға қатысты экзогендік антигендер анықталған жоқ, бірақ бұл антиген ауру көрініс бермес бұрын жойылған болуы мүмкін. Сондай-ақ, IgA-ның өзі антиген рөлінде болуы мүмкін деген гипотеза бар. Жақында ұсынылған теория IgA1 молекуласының бұзылуларына назар аударады. IgA1 – иммуноглобулиннің екі субклассының бірі (екіншісі – IgD), ол пролинге бай ерекше икемді аймақтағы бірнеше серин және треонин қалдықтарында O-гликозильденген. IgA-ның бұзылған гликозильденуі тіндерде, әсіресе гломерулярлық мезангиумда IgA молекулаларының полимерленуіне алып келеді. Ұқсас механизм балаларға көбінесе әсер ететін және IgA нефритінен ажырату қиын болатын васкулит – Генох-Шенлейн қызылшасының негізінде де болуы мүмкін. Алайда, адамдар арасында жүргізілген зерттеулер IgA1 дегалактозиляциясы IgA нефропатиясы бар пациенттерде тек ішек антигендеріне (жуйелік емес) жауап ретінде пайда болатынын, ал сау адамдарда одан аз көлемде болатынын көрсетті. Бұл IgA1 дегалактозиляциясы негізгі құбылыстың (мұқазалық антигенді дұрыс өңдемеу) салдары екенін және IgA нефропатиясының түпкі себебі емес екенін күшті түрде көрсетеді. Қазіргі уақыттағы дәлелдер IgA1 икемді аймағындағы галактоза жетіспейтін гликондардың және IgA1-ге қарсы антиденелердің синтезі мен байланысы иммундық кешендердің гломерульдерде пайда болуы және жиналуы үшін қажет екенін көрсетеді. IgAN бүйрек трансплантациясынан кейін қайталанғанын ескере отырып, аурудың бүйректің өзінде емес, иммундық жүйедегі мәселеден туындағанын болжауға болады. Кереметі, бүйректе жиналатын IgA1 жоғарғы тыныс жолдарының инфекцияларының ошағы болып табылатын лимфоидты тіндерден (MALT) емес, сүйек миынан шығатын сияқты. Бұл да сыртқы факторлардың тікелей әсерінен емес, иммундық патологиядан туындайтынын көрсетеді.

Табиғат тарихы

IgA нефропатиясы көбінесе несеп талдауындағы аномальды көрсеткіштер арқылы белгісіз жүреді, сондықтан зерттелген кез келген популяцияда скрининг саясатына байланысты айырмашылықтар болуы мүмкін. Сонымен қатар, бүйрек биопсиясын жасаудың жергілікті саясаты маңызды рөл атқарады; егер саясат тек қанды несеппен келген науқастарды бақылауда ұстау болса, көбінесе жақсы болжамы бар топ алынып тасталады. Керісінше, барлық осындай науқастарға биопсия жасалса, микроскопиялық гематурия және оқшауланған мезангиалды IgA бар топ қосылып, осы серияның болжамын жақсартады. Дегенмен, бастапқыда қаутарсыз ауру деп есептелген IgA нефропатиясы, әсіресе науқас агрессивті түрімен келсе, қаутарсыз емес екені дәлелденді. Көптеген хабарламаларда Бергер ауруының жазылуға немесе бүйрек зақымдануына қарай баяу дамуы сипатталғанмен, кейде кең жартылай айлармен байланысты және жедел бүйрек жеткіліксіздігі ретінде көрінетін агрессивті бағыт та байқалады. Жалпы алғанда, созылмалы бүйрек жеткіліксіздігіне өту басқа гломерулонефриттерге қарағанда баяу, 30 жыл немесе одан да көп уақыт алады (басқа гломерулонефриттерде 5-15 жылға қарағанда), бірақ агрессивті Бергер ауруында бұл мерзім 5-10 жылды құрайды және көбінесе одан да ертерек болады. Бұл, ашық гематурияға байланысты ертерек диагноз қоюмен байланысты болуы мүмкін. Ересектерде агрессивті Бергер ауруының толық ремиссиясы сирек кездеседі. Дегенмен, шамамен 5% жағдайда, агрессивті емес Бергер ауруында ремиссияға түсу мүмкіндігі жоғары (бұл көрсеткіш шамамен 7,4% құрайды). Әсіресе агрессивті Бергер ауруында қайталау ықтималдығы жоғары. Алайда, осы аурудың даму ерекшеліктерін ескеретін болсақ, мұндай науқастардың ұзақ мерзімді (10-20 жыл) нәтижесі әлі толық анықталған жоқ. Жалпы алғанда, агрессивті Бергер ауруының 10 жылдық өмір сүру деңгейі 25%, ал агрессивті емес Бергер ауруының 73% құрайды.

Диагностика

Ересек пациентте оқшауланған гематурия болған жағдайда, қан кетудің көзін анықтау үшін, әдетте, бүйректің ультрадыбыстық зерттеуі және цистоскопия сияқты тексерулер бірінші болып жасалады. Бұл тексерулер бүйрек тастары мен көк шөлке қатерлі ісігін жоққа шығарады, олар гематурияның тағы екі жиі кездесетін урологиялық себебі болып табылады. Балалар мен жас ересектерде ауру тарихы және тыныс жолдарының инфекциясымен байланысы IgA нефропатиясы туралы күдік тудыруы мүмкін. Диагнозды растау үшін бүйрек биопсиясы қажет. Биопсиялық материалда мезангиумның пролиферациясы, иммунофлюоресценция және электронды микроскопияда IgA жинақталуы көрінеді. Дегенмен, оқшауланған микроскопиялық гематуриясы (яғни, протеинуриясыз және қалыпты бүйрек функциясымен) бар пациенттерге, әдетте, биопсия жасалмайды, себебі мұндай жағдайда жақсы прогноз күтіледі. Зәр талдауында қызыл қан жасушалары, көбінесе қызыл қан жасушаларының зәрдегі түйіршіктері табылады. Сонымен қатар, күніне 2 граммнан аз протеинурия да болуы мүмкін. Оқшауланған гематурияның басқа бүйрек себептеріне жұқа базалық мембрана ауруы және Альпорт синдромы жатады, соңғысы есту қабілетінің нашарлауымен және көз проблемаларымен байланысты берілетін ауру. Диагнозды нақтылауға көмектесетін басқа қан сынақтары: CRP немесе ЭЖС, комплемент деңгейі, ANA және LDH. Белгілі электрофорез және иммуноглобулин деңгейі барлық пациенттердің 50%-ында IgA деңгейінің жоғарылауын көрсетуі мүмкін.

Емдеу

ИГАН емдеудің ең жақсы әдісі – IgA-ны гломерульден алып тастау және IgA-ның одан әрі жиналуын болдырмау. Бұл мақсат әлі күнге дейін алыс перспективада. IgA нефропатиясын емдеу кезінде ескерілуі тиіс бірнеше қосымша мәселелер бар. IgA нефропатиясының ағымы өте өзгермелі, ол жақсы көрінетін қайталамалы гематуриядан бастап, жылдам прогрессиялап, созылмалы бүйрек жеткіліксіздігіне және басқа да маңызды органдардың жеткіліксіздігіне дейін жетеді. Сондықтан, емдеуді кімге тағайындау керектігін шешуде прогноздық факторлар мен прогрессия қаупі ескерілуі керек. Сонымен қатар, циклоспорин, азатиоприн немесе микофенолат мофетил, циклофосфамид, изотретиноин және стероидтар қолданылғаннан кейін де трансплантацияда IgA нефропатиясы рецидивтеуі мүмкін. Қазіргі уақытқа дейін жүргізілген бақыланатын, рандомизацияланған зерттеулерге қатысқан пациенттердің саны шектеулі болғандықтан, белгісіздіктер сақталып отыр. Бұл зерттеулер IgA нефропатиясы бар пациенттердің гетерогенділігі, емдеу протоколдарының әртүрлілігі және бақылау мерзімінің ұзақтығы туралы статистикалық маңызды деректерді ұсынбайды. Егер тонзиллит эпизодтық гематурияның себебі болса, тонзиллэктомия осы эпизодтардың жиілігін азайтуға көмектеседі деп есептеледі. Алайда, ол прогрессивті бүйрек жеткіліксіздігінің дамуын тоқтатпайды. Қабықшалық антигенге қарсы күресу үшін қолданылатын диетадағы глютенді шектеу бүйрек функциясын сақтауға көмектеспейді. Фенитоин де тиімді емес. IgA нефропатиясы бар пациенттердің кейбір тобы, жарық микроскопиясында минималды өзгерістерді және клиникалық тұрғыдан нефротикалық синдромды көрсетсе, стероидтарға жақсы жауап береді, бұл жағдайда минималды өзгерістермен сипатталатын ауруға ұқсас. Басқа пациенттерде стероидтардың тиімділігін дәлелдеу қиын. Ұзақ мерзімді жоғары дозалы стероидтардың пайдасы жоқ екені дәлелденді. Алайда, Бергер ауруының агрессивті түрінде 6 ай бойы стероидтарды және басқа да дәрілерді бірге қолдану протеинурияны азайтуға және бүйрек функциясын сақтауға көмектеседі. Зерттеуде пациенттерді 10 жыл бақылау деректері болды және стероидті терапияның тиімділігі көрсетілді: стероидты топта бүйрек ауруының соңғы сатысына (бүйрек функциясы диализді қажет ететіндей нашарлаған) жету ықтималдығы төмен болды. Маңыздысы, екі топта да ангиотензин конверттеуші фермент ингибиторлары бірдей қолданылды. Циклофосфамид (эндоксан және цитоксан саудалық атауларымен сатылады) және изотретиноин жиі қолданылады, көбінесе агрессивті Бергер ауруы бар пациенттерде тромбоциттерге қарсы/антикоагулянттармен бірге, бірақ бұл препараттардың жанама әсерлері, соның ішінде қатерлі ісіктер мен сүйексіздік қаупі, оларды жас ересектерде қолдануға қолайсыз етеді. Алайда, GFR төмендеуі бар пациенттердің мұқият іріктелген жоғары тәуекел тобындағы жаңа зерттеулер стероидтар мен циклофосфамидті алғашқы 3 ай бойы, содан кейін азатиопринді кем дегенде 2 жыл бойы біріктіру бүйрек функциясын сақтауға көмектесетінін көрсетті. Микофенолат мофетил, циклоспорин және мизорибин сияқты басқа да препараттар да әртүрлі нәтижелермен қолданылып келді. Mayo Clinic зерттеуі омега-3 май қышқылдарымен ұзақ уақыт емдеу бүйрек жеткіліксіздігінің дамуын сәл баяулатуға көмектесетінін көрсетті, бірақ бүйрек функциясы нашарлау қаупі жоғары пациенттердің кіші тобында протеинурияны азайта алмады. Алайда, бұл нәтижелер басқа зерттеу топтарында және екі кезекті мета-талдауда қайталанбады. Бірақ балық майымен емдеу иммунодепрессантты емдеудің кемшіліктерінен құтылған. Сонымен қатар, оның жағымсыз дәмі мен іштің дискомфортынан басқа, оны тұтыну салыстырмалы түрде қауіпсіз. Прогрессивті бүйрек жеткіліксіздігіне әкелетін жағдайлар IgA нефропатиясына ғана тән емес, оларды азайтуға бағытталған арнайы емес шаралар да тиімді болады. Бұларға ақуыз аз диета және қан қысымын жақсы бақылау кіреді. Қан қысымын қажетті деңгейге дейін бақылау мүмкін болған жағдайда, антигипертензивті препаратты таңдау еркін. Алайда, антипротеинуриялық әсеріне байланысты ангиотензин конверттеуші фермент ингибиторлары және ангиотензин II рецепторларының антагонисттері артық қолданылады. 2021 жылдың желтоқсан айында будезонид (Tarpeyo) АҚШ-та жылдам прогрессиялау қаупі бар бастапқы IgA нефропатиясы бар ересектерде протеинурияны азайту үшін медициналық қолдануға рұқсат алды.

Болжам

Еркек жынысы, протеинурия (әсіресе > 2 г/тәулік), гипертония, темекі тарту, гиперлипидемия, егде жас, отбасылық аурулар және креатининнің жоғары концентрациясы – жаман нәтижеге алып келетін көрсеткіштер. Ашық гематурия туралы зерттеулер әртүрлі нәтижелер көрсетті, көптеген зерттеулер жақсы болжамды көрсетсе, бұл ерте диагноз қоюмен байланысты болуы мүмкін. Бірақ бір топ нашар болжамды хабарлады. Осы топта протеинурия мен гипертония ең күшті прогностикалық факторлар болып табылады. Бүйрек биопсиясында интерстициалдық қабыну сияқты басқа да белгілер нашар болжаммен байланысты. ACE генінің полиморфизмі бүйрек жеткіліксіздігіне қарай прогрессиямен жиі байланысты DD генотипіне әсер ететіні жақында дәлелденді. IgAN-да аурудың прогрессиясын бүйрек биопсиясы кезінде тәуекелді болжау құралы арқылы бағалауға болады.

Эпидемиология

Ерлер әйелдерге қарағанда үш есе жиірек ауырады. IgA нефропатиясының таралуы географиялық тұрғыдан да әртүрлі. Бұл ауру Қиыр Шығыс және Оңтүстік-Шығыс Азияда ең көп кездесетін гломерулярлық ауру, барлық гломерулярлық ауруы бар науқастардың шамамен жартысын құрайды. Дегенмен, еуропалықтардың арасында бұл көрсеткіш шамамен 25%, ал Солтүстік Америкада 10% құрайды. Африка-американдықтарында бұл көрсеткіш өте төмен, шамамен 2% шамасында. Бұл талдаудағы қиындық тудыратын фактор – скрининг саясатының болуы және бүйрек биопсиясын зерттеу құралы ретінде қолдану. Жапониядағы мектеп оқушылары мен Сингапурдағы әскерге шақырылғандардың барлығы дерлік несеп талдауынан өтеді, кез келген күдікті белгі анықталған жағдайда бүйрек биопсиясы жасалады, бұл сол елдерде IgA нефропатиясының жоғары деңгейін түсіндіруге болады.

Генетика

Әр түрлі байланыстар сипатталғанымен, бір ғана сезімтал генді көрсететін тұрақты үлгі әзірге анықталған жоқ. Сипатталған байланыстарға C4 нульдік аллелі, фактор B Bf аллельдері, MHC антигендері және IgA изотиптері жатады. АСЕ генінің полиморфизмі (D аллелі) бүйрек жеткіліксіздігінің прогрессиясымен байланысты, бұл созылмалы бүйрек жеткіліксіздігінің басқа себептерімен байланысына ұқсас. Дегенмен, IgA нефропатиясының 90%-дан астамы шашыраңқы болып келеді, Кентукки мен Италиядан бірнеше ірі туыстықтар сипатталған.

Тарих

Уильям Хеберден, үлкен, 1801 жылы 5 жастағы баланың ішкі ауыру, гематурия, гематокезия және аяқтардың қызғылт түстік бөртпелерімен сипатталатын ауруды алғаш рет сипаттады. 1837 жылы Иоганн Лукас Шёнлайн балаларда буын ауыруларымен және зәрдегі тұнбалармен байланысты пурпура синдромын сипаттады. Шёнлайннің шәкірті Эдуард Генрих Генох осы синдромды ішкі ауырулармен және бүйрек зардаптарымен байланыстырды. 1968 жылы француздық нефролог, пионер Жан Бергер (1930–2011), электронды микроскопшы Николь Хинглейспен бірлесіп, осы гломерулонефрит түрінде IgA жиналуын алғаш рет сипаттады, сондықтан бұл ауру кейде Бергер ауруы деп аталады.