Этанерцепт: Биопрепарат для лечения аутоиммунных заболеваний.

Введение

Биофармацевтический препарат для лечения аутоиммунных заболеваний

Этанерцепт, продаваемый под торговой маркой Enbrel и другими, – это биологический лекарственный препарат, используемый для лечения аутоиммунных заболеваний путем воздействия на фактор некроза опухоли (TNF), растворимый воспалительный цитокин, действуя как ингибитор TNF. Он одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита и псориатического артрита, бляшечного псориаза и анкилозирующего спондилита. Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) является "главным регулятором" воспалительного (иммунного) ответа во многих органах и системах. Аутоиммунные заболевания вызываются чрезмерно активным иммунным ответом. Этанерцепт обладает потенциалом для лечения этих заболеваний, ингибируя TNF-альфа. Этанерцепт – это белок фузии, производимый с использованием рекомбинантной ДНК. Он объединяет рецептор TNF с Fc-фрагментом антитела IgG1. Сначала разработчики изолировали последовательность ДНК, кодирующую ген человека для растворимого рецептора TNF 2, который является рецептором, связывающим фактор некроза опухоли альфа. Затем они изолировали последовательность ДНК, кодирующую ген человека для Fc-фрагмента иммуноглобулина G1 (IgG1). Далее они соединили ДНК для рецептора TNF 2 с ДНК для IgG1 Fc. И, наконец, они экспрессировали объединенную ДНК для получения белка, который связывает рецептор TNF 2 с белком IgG1 Fc. Прототипный белок фузии был впервые синтезирован и показал высокую активность и необычную стабильность в качестве средства блокировки TNF in vivo в начале 1990-х годов Брюсом А. Бютлером, научным сотрудником в то время в Медицинском центре Юго-Западного университета Техаса в Далласе, и его коллегами. Эти исследователи также запатентовали белок, продав все права на его использование компании Immunex, биотехнологической компании из Сиэтла, которая была приобретена Amgen в 2002 году. Это крупная молекула с молекулярной массой 150 кДа, которая связывается с TNFα и снижает его роль при расстройствах, связанных с избыточным воспалением у людей и других животных, включая аутоиммунные заболевания, такие как анкилозирующий спондилит, ювенильный ревматоидный артрит, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит и, возможно, при различных других расстройствах, обусловленных избыточным TNFα. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Etanercept, sold under the brand name Enbrel among others, is a biologic medical product that is used to treat autoimmune diseases by interfering with tumor necrosis factor (TNF), a soluble inflammatory cytokine, by acting as a TNF inhibitor. It has US Food and Drug Administration (FDA) approval to treat rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic arthritis and psoriatic arthritis, plaque psoriasis and ankylosing spondylitis. Tumor necrosis factor alpha (TNFα) is the "master regulator" of the inflammatory (immune) response in many organ systems. Autoimmune diseases are caused by an overactive immune response. Etanercept has the potential to treat these diseases by inhibiting TNF alpha. Etanercept is a fusion protein produced by recombinant DNA. It fuses the TNF receptor to the constant end of the IgG1 antibody. First, the developers isolated the DNA sequence that codes the human gene for soluble TNF receptor 2, which is a receptor that binds to tumor necrosis factor alpha. Second, they isolated the DNA sequence that codes the human gene for the Fc end of immunoglobulin G1 (IgG1). Third, they linked the DNA for TNF receptor 2 to the DNA for IgG1 Fc. Finally, they expressed the linked DNA to produce a protein that links the protein for TNF receptor 2 to the protein for IgG1 Fc. The prototypic fusion protein was first synthesized and shown to be highly active and unusually stable as a modality for blockade of TNF in vivo in the early 1990s by Bruce A. Beutler, an academic researcher then at the University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, and his colleagues. These investigators also patented the protein, selling all rights to its use to Immunex, a Seattle biotechnology company that was acquired by Amgen in 2002. It is a large molecule, with a molecular weight of 150 kDa, that binds to TNFα and decreases its role in disorders involving excess inflammation in humans and other animals, including autoimmune diseases such as ankylosing spondylitis, juvenile rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, and, potentially, in a variety of other disorders mediated by excess TNFα. It is on the World Health Organization's List of Essential Medicines.

Побочные эффекты

2 мая 2008 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) добавило к этанерцепту предупреждение, выделенное черным полем, в связи с рядом серьезных инфекций, связанных с применением препарата. При использовании этанерцепта сообщалось о серьезных инфекциях и сепсисе, включая случаи с летальным исходом, а также о реактивации латентного туберкулеза и гепатита B. Реакции в месте инъекции, такие как покраснение и боль, наблюдаются часто, примерно в 11,4% случаев.

Механизм действия

Этанерцепт снижает эффект естественным образом присутствующего ТНФ и, следовательно, является ингибитором ТНФ, функционируя как ложный рецептор, связывающий ТНФ. Фактор некроза опухоли альфа (TNFα) – это цитокин, продуцируемый лимфоцитами и макрофагами, двумя типами лейкоцитов. Он модулирует иммунный ответ, привлекая дополнительные лейкоциты к очагам воспаления и посредством других молекулярных механизмов, инициирующих и усиливающих воспаление. Ингибирование его действия этанерцептом уменьшает воспалительную реакцию, что особенно полезно при лечении аутоиммунных заболеваний. Существуют два типа рецепторов ТНФ: встроенные в лейкоциты, которые реагируют на ТНФ, высвобождая другие цитокины, и растворимые рецепторы ТНФ, используемые для деактивации ТНФ и снижения иммунного ответа. Кроме того, рецепторы ТНФ находятся на поверхности практически всех клеток, содержащих ядро (эритроциты, не содержащие ядра, не имеют рецепторов ТНФ на своей поверхности). Этанерцепт имитирует ингибирующее действие естественных растворимых рецепторов ТНФ, но, в отличие от них, будучи фузионным белком, а не простым рецептором ТНФ, обладает значительно более длительным периодом полувыведения в кровотоке и, следовательно, оказывает более выраженный и продолжительный биологический эффект, чем естественный растворимый рецептор ТНФ.

Структура

Этанерцепт создан путем объединения двух естественных растворимых человеческих рецепторов TNF весом 75 килодальтон, связанных с Fc-фрагментом IgG1. В результате получается искусственно сконструированный димерный белок-фузия.

История

Первый патент, связанный с этанерцептом, был подан компанией Immunex 5 сентября 1989 года. Этот фузионный белок был разработан Брюсом А. Бютлером, научным сотрудником, в то время работавшим в Юго-Западном медицинском центре Университета Техаса в Далласе, и его коллегами, которые запатентовали его и передали права на использование компании Immunex в 1995 году. Еще один патент на технологию производства подобных фузионных белков, принадлежащий Брайану Сиду из Массачусетской общей больницы, был лицензирован компании Immunex в 1997 году. Этанерцепт был одобрен для применения в Соединенных Штатах в ноябре 1998 года. Этанерцепт был одобрен для использования в Европейском Союзе в феврале 2000 года.

Экономика

Розничная цена этанерцепта в США со временем росла. В 2008 году стоимость этанерцепта составляла 1500 долларов США в месяц или 18 000 долларов США в год. К 2011 году стоимость превысила 20 000 долларов США в год. В 2013 году опрос, проведенный Международной федерацией медицинских планов (IFHP), показал, что средняя стоимость этанерцепта в США составляла 2225 долларов США в месяц, или 26 700 долларов США в год. В отчете IFHP также было выявлено значительное различие в ценах, предлагаемых различным американским программам медицинского страхования: от 1946 долларов США в месяц на 25-м процентиле до 4006 долларов США в месяц на 95-м процентиле.

Патенты

Патент на этанерцепт должен был истечь 23 октября 2012 года, но в Соединенных Штатах был выдан второй патент, обеспечивающий эксклюзивные права еще на 16 лет. До продления срока действия патента считалось маловероятным появление генериков. Поскольку этанерцепт является биологическим препаратом, к нему применяются иные законы, чем к химическим лекарственным формам. Во многих странах производство генерических биологических препаратов не разрешено. Однако в Европейском союзе и Соединенных Штатах (Закон о конкуренции и инновациях в области биологических препаратов 2009 года) действует система одобрения генерических биологических препаратов (биосимиляров), которая "предполагает обязательное проведение клинических испытаний и периодический пересмотр". В апреле 2013 года индийская фармацевтическая компания Cipla объявила о запуске первого биосимиляра этанерцепта в Индии под торговой маркой Etacept для лечения ревматических заболеваний.

Биоподобные

В январе 2016 года препарат Benepali был одобрен для использования в Европейском Союзе. В феврале 2017 года препарат Lifmior был одобрен для использования в Европейском Союзе. Он был изъят с рынка в феврале 2020 года. В июне 2017 года препарат Erelzi был одобрен для использования в Европейском Союзе. В марте 2019 года YLB113 (биосимиляр этанерцепта компании YL Biologics) был одобрен в Японии. В мае 2020 года препарат Nepexto был одобрен для использования в Европейском Союзе.