Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Токсичный растительный алкалоид
Toxic plant alkaloid
Аконитин – это алкалоидный токсин, производимый различными видами растений рода Аконит (семейство Лютиковые), также известных под общими названиями волчеягодник и бордовый аконит. Бордовый аконит известен своими ядовитыми свойствами.
Aconitine is an alkaloid toxin produced by various plant species belonging to the genus Aconitum (family Ranunculaceae), known also commonly by the names wolfsbane and monkshood. Monkshood is notorious for its toxic properties.
Структура и реактивность
Биологически активные изоляты растений Aconitum и Delphinium классифицируются как нордитерпеноидные алкалоиды, которые далее подразделяются в зависимости от наличия или отсутствия углерода C18. Аконитин является C19-нордитерпеноидом, поскольку содержит этот углерод C18. Он практически нерастворим в воде, но хорошо растворим в органических растворителях, таких как хлороформ или диэтиловый эфир. Аконитин также растворим в смесях спирта и воды при достаточно высокой концентрации спирта. Как и многие другие алкалоиды, основной атом азота в одном из шестичленных колец аконитина легко образует соли и ионы, что обеспечивает его сродство как к полярным, так и к липофильным структурам (таким как клеточные мембраны и рецепторы) и позволяет молекуле проникать через гематоэнцефалический барьер. Ацетоксильную группу в положении C8 можно легко заменить на метоксигруппу, нагревая аконитин в метаноле, что приводит к образованию 8-дезацетил-8-O-метильного производного. При нагревании аконитина в сухом состоянии он подвергается пиролизу с образованием пироаконитина ((1α,3α,6α,14α,16β) 20-этил-3,13-дигидрокси-1,6,16-триметокси-4-(метоксиметил)-15-оксоаконитан-14-ил-бензоат) с химической формулой C32H43NO9.
Biologically active isolates from Aconitum and Delphinium plants are classified as norditerpenoid alkaloids, which are further subdivided based on the presence or absence of the C18 carbon. Aconitine is a C19 norditerpenoid, based on its presence of this C18 carbon. It is barely soluble in water, but very soluble in organic solvents such as chloroform or diethyl ether. Aconitine is also soluble in mixtures of alcohol and water if the concentration of alcohol is high enough. Like many other alkaloids, the basic nitrogen atom in one of the six membered ring structure of aconitine can easily form salts and ions, giving it affinity for both polar and lipophilic structures (such as cell membranes and receptors) and making it possible for the molecule to pass the blood–brain barrier. The acetoxyl group at the c8 position can readily be replaced by a methoxy group, by heating aconitine in methanol, to produce a 8 deacetyl 8 O methyl derivatives. If aconitine is heated in its dry state, it undergoes a pyrolysis to form pyroaconitine ((1α,3α,6α,14α,16β) 20 ethyl 3,13 dihydroxy 1,6,16 trimethoxy 4 (methoxymethyl) 15 oxoaconitan 14 yl benzoate) with the chemical formula C32H43NO9.
Механизм действия
Аконитин может взаимодействовать с вольтаж-зависимыми натриевыми каналами, которые являются белками в клеточных мембранах возбудимых тканей, таких как сердечная и скелетная мышцы и нейроны. Эти белки обладают высокой селективностью к ионам натрия. Они очень быстро открываются для деполяризации потенциала клеточной мембраны, вызывая восходящую фазу потенциала действия. В норме натриевые каналы быстро закрываются, но деполяризация мембранного потенциала вызывает открытие (активацию) калиевых каналов и выход калия из клетки, что приводит к реполяризации мембранного потенциала. Аконитин связывается с каналом в месте связывания нейротоксина 2 на альфа-субъединице (то же место связывания, что и у батракотоксина, вератридина и граянотоксина). Это связывание приводит к тому, что натриевый канал остается открытым дольше. Аконитин подавляет конформационное изменение натриевого канала из активного состояния в неактивное. Мембрана остается деполяризованной из-за постоянного притока натрия (который в 10–1000 раз превышает отток калия). В результате мембрана не может быть реполяризована. Связывание аконитина с каналом также приводит к изменению конформации канала из неактивного состояния в активное при более отрицательном потенциале. В нейронах аконитин увеличивает проницаемость мембраны для ионов натрия, что приводит к массивному притоку натрия в аксонный терминал. В результате мембрана быстро деполяризуется. Из-за сильной деполяризации проницаемость мембраны для ионов калия быстро возрастает, вызывая обратный ток калия для высвобождения положительного заряда из клетки. Деполяризация мембраны увеличивает не только проницаемость для ионов калия, но и для ионов кальция. Происходит приток кальция. Повышение концентрации кальция в клетке стимулирует высвобождение нейромедиатора ацетилхолина в синаптическую щель. Ацетилхолин связывается с ацетилхолиновыми рецепторами на постсинаптической мембране, открывая там натриевые каналы и генерируя новый потенциал действия. Исследования с использованием препарата мышечной ткани гемидиафрагмы нерва мыши показывают, что при низких концентрациях (<0,1 мкМ) аконитин увеличивает высвобождение ацетилхолина, вызванное электрической стимуляцией, вызывая индуцированное мышечное сокращение. При этой концентрации потенциалы действия генерируются чаще. При более высоких концентрациях (0,3–3 мкМ) аконитин уменьшает высвобождение ацетилхолина, вызванное электрической стимуляцией, что приводит к снижению мышечного сокращения. При высоких концентрациях (0,3–3 мкМ) натриевые каналы постоянно активированы, передача потенциалов действия подавлена, что приводит к невозбудимости клеток-мишеней или параличу.
Aconitine can interact with the voltage dependent sodium ion channels, which are proteins in the cell membranes of excitable tissues, such as cardiac and skeletal muscles and neurons. These proteins are highly selective for sodium ions. They open very quickly to depolarize the cell membrane potential, causing the upstroke of an action potential. Normally, the sodium channels close very rapidly, but the depolarization of the membrane potential causes the opening (activation) of potassium channels and potassium efflux, which results in repolarization of the membrane potential. Aconitine binds to the channel at the neurotoxin binding site 2 on the alpha subunit (the same site bound by batrachotoxin, veratridine, and grayanotoxin). This binding results in a sodium ion channel that stays open longer. Aconitine suppresses the conformational change in the sodium ion channel from the active state to the inactive state. The membrane stays depolarized due to the constant sodium influx (which is 10–1000 fold greater than the potassium efflux). As a result, the membrane cannot be repolarized. The binding of aconitine to the channel also leads to the channel to change conformation from the inactive state to the active state at a more negative voltage. In neurons, aconitine increases the permeability of the membrane for sodium ions, resulting in a huge sodium influx in the axon terminal. As a result, the membrane depolarizes rapidly. Due to the strong depolarization, the permeability of the membrane for potassium ions increases rapidly, resulting in a potassium reflux to release the positive charge out of the cell. Not only the permeability for potassium ions but also the permeability for calcium ions increases as a result of the depolarization of the membrane. A calcium influx takes place. The increase of the calcium concentration in the cell stimulates the release of the neurotransmitter acetylcholine into the synaptic cleft. Acetylcholine binds to acetylcholine receptors at the postsynaptic membrane to open the sodium channels there, generating a new action potential. Research with mouse nerve hemidiaphragm muscle preparation indicate that at low concentrations (<0.1 μM) aconitine increases the electrically evoked acetylcholine release causing an induced muscle tension. Action potentials are generated more often at this concentration. At higher concentration (0.3–3 μM) aconitine decreases the electrically evoked acetylcholine release, resulting in a decrease in muscle tension. At high concentration (0.3–3 μM), the sodium ion channels are constantly activated, transmission of action potentials is suppressed, leading to non excitable target cells or paralysis.
Биосинтез и полный синтез родственных алкалоидов
Аконитин биосинтезируется растением борцовник через путь биосинтеза терпеноидов (МЭП-путь хлоропластов). Было выделено и идентифицировано около 700 природных дитерпеноидных алкалоидов C19, но биосинтез лишь немногих из них хорошо изучен. Точно так же, в лаборатории было синтезировано лишь несколько алкалоидов семейства аконитинов. В частности, несмотря на то, что с момента его изоляции прошло более ста лет, прототипический представитель его семейства нордитерпеноидных алкалоидов, сам аконитин, является редким примером хорошо известного природного соединения, которое до сих пор не поддалось полному синтезу. Сложность, которую аконитин представляет для синтетических органических химиков, обусловлена как сложной переплетенной системой гексациклических колец, составляющей его основу, так и обширным набором оксигенированных функциональных групп на его периферии. Однако несколько более простых представителей алкалоидов аконитина были получены синтетическим путем. В 1971 году группа Вайснера осуществила полный синтез талатизамина (C19-нордитерпеноид). В последующие годы они также разработали полные синтезы других C19-нордитерпеноидов, таких как хазманин и 13-дезоксидельфонин. Полный синтез напеллина (схема а) начинается с альдегида 100 и неофинаконитина.
Aconitine is biosynthesized by the monkshood plant via the terpenoid biosynthesis pathway (MEP chloroplast pathway). Approximately 700 naturally occurring C19 diterpenoid alkaloids have been isolated and identified, but the biosynthesis of only a few of these alkaloids are well understood. Likewise, only a few alkaloids of the aconitine family have been synthesized in the laboratory. In particular, despite over one hundred years having elapsed since its isolation, the prototypical member of its family of norditerpenoid alkaloids, aconitine itself, represents a rare example of a well known natural product that has yet to succumb to efforts towards its total synthesis. The challenge that aconitine poses to synthetic organic chemists is due to both the intricate interlocking hexacyclic ring system that makes up its core and the elaborate collection of oxygenated functional groups at its periphery. A handful of simpler members of the aconitine alkaloids, however, have been prepared synthetically. In 1971, the Weisner group discovered the total synthesis of talatisamine (a C19 norditerpenoid). In the subsequent years, they also discovered the total syntheses of other C19 norditerpenoids, such as chasmanine, and 13 deoxydelphonine. The total synthesis of napelline (Scheme a) begins with aldehyde 100. and neofinaconitine.
Применение
Аконитин ранее применялся как жаропонижающее и обезболивающее средство и до сих пор ограниченно используется в растительной медицине, хотя узкий терапевтический диапазон затрудняет определение адекватной дозировки. Аконитин также входит в состав Юньнань Байяо, запатентованного традиционного китайского лекарственного средства.
Aconitine was previously used as an antipyretic and analgesic and still has some limited application in herbal medicine, although the narrow therapeutic index makes calculating appropriate dosage difficult. Aconitine is also present in Yunnan Baiyao, a proprietary traditional Chinese medicine.
Токсичность
Прием всего лишь 2 миллиграммов чистого аконитина или 1 грамма самого растения может привести к смерти, парализуя дыхательные или сердечные функции. Согласно обзору различных сообщений об отравлениях аконитом у людей, были выявлены следующие клинические признаки: антиаритмический препарат лидокаин оказался эффективным средством лечения отравления аконитином у одного пациента. Учитывая, что аконитин действует как агонист рецептора натриевого канала, антиаритмические препараты, блокирующие натриевый канал (классификация I по Вону Уильямсу), могут быть препаратами первого выбора для терапии аритмий, вызванных аконитином. Эксперименты на животных показали, что смертность от аконитина снижается при применении тетродотоксина. Токсическое действие аконитина ослаблялось тетродотоксином, вероятно, из-за их взаимного антагонистического эффекта на возбудимые мембраны. Кроме того, пеонифлорин, по-видимому, обладает детоксицирующим эффектом в отношении острой токсичности аконитина у лабораторных животных. Это может быть связано с изменением фармакокинетики аконитина у животных вследствие фармакокинетического взаимодействия между аконитином и пеонифлорином. В экстренных случаях также можно промыть желудок таниновой кислотой или активированным углем. Сердечные стимуляторы, такие как крепкий кофе или кофеин, также могут помочь до прибытия профессиональной медицинской помощи.
Consuming as little as 2 milligrams of pure aconitine or 1 gram of the plant itself may cause death by paralyzing respiratory or heart functions. According to a review of different reports of aconite poisoning in humans, the following clinical features were observed: The antiarrhythmic drug lidocaine has been reported to be an effective treatment of aconitine poisoning of a patient. Considering the fact that aconitine acts as an agonist of the sodium channel receptor, antiarrhythmic agents which block the sodium channel (Vaughan Williams' classification I) might be the first choice for the therapy of aconitine induced arrhythmias. Animal experiments have shown that the mortality of aconitine is lowered by tetrodotoxin. The toxic effects of aconitine were attenuated by tetrodotoxin, probably due to their mutual antagonistic effect on excitable membranes. Also paeoniflorin seems to have a detoxifying effect on the acute toxicity of aconitine in test animals. This may result from alternations of pharmacokinetic behavior of aconitine in the animals due to the pharmacokinetic interaction between aconitine and paeoniflorin. In addition, in emergencies, one can wash the stomach using either tannic acid or powdered charcoal. Heart stimulants such as strong coffee or caffeine may also help until professional help is available.
Известные случаи отравления
Во время Индийского восстания 1857 года британский отряд стал целью попытки отравления аконитином, предпринятой индийскими поварами. Заговор был раскрыт Джоном Николсоном, который, обнаружив его, прервал британских офицеров непосредственно перед тем, как они собирались съесть отравленную пищу. Повара отказались попробовать то, что приготовили, после чего яд насильно скормили обезьяне, которая "немедленно умерла". Поваров повесили. Аконитин был ядом, использованным Джорджем Генри Лэмсоном в 1881 году для убийства своего зятя с целью получения наследства. Лэмсон узнал об аконитине, будучи студентом-медиком, от профессора Роберта Кристисона, который утверждал, что его невозможно обнаружить, однако с тех пор судебная медицина значительно продвинулась. Американский промышленник и яхтсмен Руфус Т. Буш умер 15 сентября 1890 года после случайного приема смертельной дозы аконита. В 1953 году советский биохимик и разработчик ядов Григорий Майрановский использовал аконитин в экспериментах над заключенными в секретной лаборатории НКВД в Москве. Он признался в убийстве около десяти человек с помощью этого яда. В 2004 году канадский актер Андре Нобл умер от отравления аконитином, случайно съев борщевик во время похода с тетей в Ньюфаундленде. В 2009 году Лахвир Сингх из Фелтама, западного Лондона, использовал аконитин для отравления пищи своего бывшего возлюбленного Лахвиндэра Чимы (который скончался в результате отравления) и его невесты Гурджит Чонг. 10 февраля 2010 года Сингх была приговорена к пожизненному заключению с минимальным сроком 23 года за убийство. В 2022 году двенадцать посетителей ресторана в районе Йорк внезапно заболели после еды. Все двенадцать пострадали, четверо были госпитализированы в отделение интенсивной терапии в связи с подозрением на отравление.
During the Indian Rebellion of 1857, a British detachment was the target of attempted poisoning with aconitine by the Indian regimental cooks. The plot was thwarted by John Nicholson who, having detected the plot, interrupted the British officers just as they were about to consume the poisoned meal. The chefs refused to taste their own preparation, whereupon it was force fed to a monkey who "expired on the spot". The cooks were hanged. Aconitine was the poison used by George Henry Lamson in 1881 to murder his brother in law in order to secure an inheritance. Lamson had learned about aconitine as a medical student from professor Robert Christison, who had taught that it was undetectable—but forensic science had improved since Lamson's student days. Rufus T. Bush, American industrialist and yachtsman, died on September 15, 1890, after accidentally taking a fatal dose of aconite. In 1953 aconitine was used by a Soviet biochemist and poison developer, Grigory Mairanovsky, in experiments with prisoners in the secret NKVD laboratory in Moscow. He admitted killing around 10 people using the poison. In 2004 Canadian actor Andre Noble died from aconitine poisoning. He accidentally ate some monkshood while he was on a hike with his aunt in Newfoundland. In 2009 Lakhvir Singh of Feltham, west London, used aconitine to poison the food of her ex lover Lakhvinder Cheema (who died as a result of the poisoning) and his current fiancée Gurjeet Choongh. Singh received a life sentence with a 23 year minimum for the murder on February 10, 2010. In 2022, twelve diners at a restaurant in York Region became acutely ill following a meal. All twelve became seriously ill and four of them were admitted to the intensive care unit after the suspected poisoning.