Аконитин – уытты өсімдік алкалоиді, Aconitum туқымдасының құрамында кездеседі. Химиялық құрамы, еритін қасиеттері, және токсикалық әсері туралы ақпарат.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
Уытты өсімдік алкалоиды
Toxic plant alkaloid
Аконитин – Ranunculaceae тұқымдасына жататын Aconitum туысына кіретін әр түрлі өсімдіктердің өндіретін алкалоидтық у. Бұл өсімдіктер қасқырбас және монах қапағы деген аттармен де белгілі. Монах қапағы өте уытты қасиеттерімен танымал.
Aconitine is an alkaloid toxin produced by various plant species belonging to the genus Aconitum (family Ranunculaceae), known also commonly by the names wolfsbane and monkshood. Monkshood is notorious for its toxic properties.
Құрылымы мен реактивтілігі
Аконитум және дельфиний өсімдіктерінен алынған биологиялық белсенді оқшауламалар нордитерпеноид алкалоидтар ретінде жіктеледі, олар C18 көміртегінің болуы немесе болмауы негізінде тағы да бөлінеді. Аконитин – C19 нордитерпеноид, себебі оның құрамында осы C18 көміртегі бар. Ол суда нашар ериді, бірақ хлороформ немесе диэтил эфир сияқты органикалық еріткіштерде жақсы ериді. Аконитин алкоголь мен су қоспаларында да еритін болады, егер алкогольдің концентрациясы жеткілікті жоғары болса. Көптеген басқа алкалоидтар сияқты, аконитиннің алты мүшелі сақиналық құрылымының біріндегі негізгі азот атомы оңай тұздар мен иондар түзетін қабілетке ие, бұл оған полярлы және липофильді құрылымдарға (мысалы, жасуша мембраналары мен рецепторларға) жақындық береді және молекуланың қан-миы кедергісінен өтуіне мүмкіндік жасайды. Аконитиннің c8 позициясындағы ацетоксил тобын метанолда қыздыру арқылы метокси тобына алмастыруға болады, нәтижесінде 8-деацетил-8-O-метил туындылары пайда болады. Егер аконитин құрғақ күйінде қыздырылса, ол пиролизден өтіп пироаконитинді ((1α,3α,6α,14α,16β) 20-этил-3,13-дигидрокси-1,6,16-триметокси-4-(метоксиметил)-15-оксоаконитан-14-ил бензоат) химиялық формуласы C32H43NO9 түзетін болады.
Biologically active isolates from Aconitum and Delphinium plants are classified as norditerpenoid alkaloids, which are further subdivided based on the presence or absence of the C18 carbon. Aconitine is a C19 norditerpenoid, based on its presence of this C18 carbon. It is barely soluble in water, but very soluble in organic solvents such as chloroform or diethyl ether. Aconitine is also soluble in mixtures of alcohol and water if the concentration of alcohol is high enough. Like many other alkaloids, the basic nitrogen atom in one of the six membered ring structure of aconitine can easily form salts and ions, giving it affinity for both polar and lipophilic structures (such as cell membranes and receptors) and making it possible for the molecule to pass the blood–brain barrier. The acetoxyl group at the c8 position can readily be replaced by a methoxy group, by heating aconitine in methanol, to produce a 8 deacetyl 8 O methyl derivatives. If aconitine is heated in its dry state, it undergoes a pyrolysis to form pyroaconitine ((1α,3α,6α,14α,16β) 20 ethyl 3,13 dihydroxy 1,6,16 trimethoxy 4 (methoxymethyl) 15 oxoaconitan 14 yl benzoate) with the chemical formula C32H43NO9.
Әрекет ету механизмі
Аконитин кернеуге тәуелді натрий иондарының арналарымен өзара әрекеттесе алады, бұл жүрек, қаңқа бұлшық еттері және нейрондар сияқты қозу тіндерінің жасушалық мембраналарындағы белоктар. Бұл белоктар натрий иондарына жоғары селективті. Олар жасуша мембранасының потенциалын деполяризациялау үшін өте жылдам ашылады, бұл әрекет потенциалының өсуіне себеп болады. Әдетте натрий арналары өте жылдам жабылады, бірақ мембраналық потенциалдың деполяризациясы калий арналарының ашылуына (активациялануына) және калийдің шығуына әкеледі, бұл мембраналық потенциалдың реполяризациясына әкеледі. Аконитин альфа-бөлімшедегі нейротоксин байланысу орны 2-ге (батаротоксин, вератридин және граянотоксин байланысқан ортақ орын) каналға байланысады. Бұл байланыс натрий иондарының арнасының ұзақ уақыт ашық қалуына әкеледі. Аконитин натрий иондарының арнасының белсенді күйден белсенді емес күйге өзгеруін тежейді. Мембрана тұрақты натрий ағынының (калий ағынынан 10-1000 есе артық) салдарынан деполяризацияланады. Нәтижесінде мембрана реполяризациялана алмайды. Аконитиннің арнаға байланысуы сонымен қатар арнаның конформациясын белсенді емес күйден белсенді күйге теріс кернеуде өзгертуге себеп болады. Нейрондарда аконитин мембрананың натрий иондарына өткізгіштігін арттырады, нәтижесінде аксон ұшында үлкен натрий ағыны пайда болады. Бұл мембрананың жылдам деполяризациясына әкеледі. Күшті деполяризациядан кейін мембрананың калий иондарына өткізгіштігі тез өседі, нәтижесінде калийдің шығуы жасушадан оң зарядты босатуға мүмкіндік береді. Мембрананың деполяризациясының нәтижесінде ғана емес, калий иондарының, сонымен қатар кальций иондарының өткізгіштігі де артады. Кальцийдің ағыны жүзеге асырылады. Жасушадағы кальций концентрациясының артуы нейротрансмиттер ацетилхолиннің синаптық жарыққа шығарылуын ынталандырады. Ацетилхолин постсинаптикалық мембранадағы ацетилхолин рецепторларына байланысып, ондағы натрий арналарын ашады, жаңа әрекет потенциалын тудырады. Тышқанның жүйке-диафрагмалық бұлшық еттерімен жүргізілген зерттеулер көрсеткендей, аконитиннің төмен концентрацияларында (<0,1 мкМ) электрлік түрде шақырылған ацетилхолин шығарылуын күшейтеді, бұл бұлшықет кернеуіне әкеледі. Осы концентрацияда әрекет потенциалдары жиірек пайда болады. Жоғары концентрацияда (0,3-3 мкМ) аконитин электрлік түрде шақырылған ацетилхолин шығарылуын азайтады, бұл бұлшықет кернеуінің төмендеуіне әкеледі. Жоғары концентрацияда (0,3-3 мкМ) натрий иондарының арналары үнемі белсендіріледі, әрекет потенциалының таралуы тежеледі, бұл қоздырылмайтын жасушаларға немесе параличке әкеледі.
Aconitine can interact with the voltage dependent sodium ion channels, which are proteins in the cell membranes of excitable tissues, such as cardiac and skeletal muscles and neurons. These proteins are highly selective for sodium ions. They open very quickly to depolarize the cell membrane potential, causing the upstroke of an action potential. Normally, the sodium channels close very rapidly, but the depolarization of the membrane potential causes the opening (activation) of potassium channels and potassium efflux, which results in repolarization of the membrane potential. Aconitine binds to the channel at the neurotoxin binding site 2 on the alpha subunit (the same site bound by batrachotoxin, veratridine, and grayanotoxin). This binding results in a sodium ion channel that stays open longer. Aconitine suppresses the conformational change in the sodium ion channel from the active state to the inactive state. The membrane stays depolarized due to the constant sodium influx (which is 10–1000 fold greater than the potassium efflux). As a result, the membrane cannot be repolarized. The binding of aconitine to the channel also leads to the channel to change conformation from the inactive state to the active state at a more negative voltage. In neurons, aconitine increases the permeability of the membrane for sodium ions, resulting in a huge sodium influx in the axon terminal. As a result, the membrane depolarizes rapidly. Due to the strong depolarization, the permeability of the membrane for potassium ions increases rapidly, resulting in a potassium reflux to release the positive charge out of the cell. Not only the permeability for potassium ions but also the permeability for calcium ions increases as a result of the depolarization of the membrane. A calcium influx takes place. The increase of the calcium concentration in the cell stimulates the release of the neurotransmitter acetylcholine into the synaptic cleft. Acetylcholine binds to acetylcholine receptors at the postsynaptic membrane to open the sodium channels there, generating a new action potential. Research with mouse nerve hemidiaphragm muscle preparation indicate that at low concentrations (<0.1 μM) aconitine increases the electrically evoked acetylcholine release causing an induced muscle tension. Action potentials are generated more often at this concentration. At higher concentration (0.3–3 μM) aconitine decreases the electrically evoked acetylcholine release, resulting in a decrease in muscle tension. At high concentration (0.3–3 μM), the sodium ion channels are constantly activated, transmission of action potentials is suppressed, leading to non excitable target cells or paralysis.
Биосинтез және туысқан алкалоидтардың жалпы синтезі
Аконитин монкшхуд өсімдігінде терпеноидты биосинтез жолы (MEP хлоропласт жолы) арқылы биосинтезделеді. Шамамен 700 табиғи C19 дитерпеноидты алкалоидтар оқшауланып, анықталды, бірақ олардың тек бірнешеуінің ғана биосинтезі жақсы түсінілген. Сол сияқты, аконитин тұқымдасына жататын алкалоидтардың да бірнеше ғана түрі лабораторияда синтезделген. Атап айтқанда, оқшауланғанынан бері бір ғасырдан астам уақыт өткеніне қарамастан, оның нордитерпеноидты алкалоидтар отбасының прототипі – аконитиннің өзі, толық синтезге ұмтылған күш-жігерге әлі мойынсұнбаған белгілі табиғи заттың сирек мысалы болып табылады. Аконитин синтетикалық органикалық химиктерге туындатқан қиындық, оның негізін құрайтын күрделі, бір-бірімен байланысқан гексациклді сақина жүйесімен және оның шетіндегі көптеген оттекті функционалдық топтардың болуымен байланысты. Дегенмен, аконитин алкалоидтарының бірнеше қарапайым түрі синтетикалық жолмен алынған. 1971 жылы Вейснер тобы талатизаминнің (C19 нордитерпеноид) толық синтезін ашты. Келесі жылдары олар хасманин және 13-дезоксидельфонин сияқты басқа C19 нордитерпеноидтардың да толық синтезін тапты. Напеллиннің толық синтезі (a схемасы) альдегид 100 және неофинаконитиннен басталады.
Aconitine is biosynthesized by the monkshood plant via the terpenoid biosynthesis pathway (MEP chloroplast pathway). Approximately 700 naturally occurring C19 diterpenoid alkaloids have been isolated and identified, but the biosynthesis of only a few of these alkaloids are well understood. Likewise, only a few alkaloids of the aconitine family have been synthesized in the laboratory. In particular, despite over one hundred years having elapsed since its isolation, the prototypical member of its family of norditerpenoid alkaloids, aconitine itself, represents a rare example of a well known natural product that has yet to succumb to efforts towards its total synthesis. The challenge that aconitine poses to synthetic organic chemists is due to both the intricate interlocking hexacyclic ring system that makes up its core and the elaborate collection of oxygenated functional groups at its periphery. A handful of simpler members of the aconitine alkaloids, however, have been prepared synthetically. In 1971, the Weisner group discovered the total synthesis of talatisamine (a C19 norditerpenoid). In the subsequent years, they also discovered the total syntheses of other C19 norditerpenoids, such as chasmanine, and 13 deoxydelphonine. The total synthesis of napelline (Scheme a) begins with aldehyde 100. and neofinaconitine.
Қолданылуы
Аконитин бұрын антипиретик және анальгетик ретінде қолданылған, және қазіргі таңдағы дәстүрлі медицинада да шектеулі қолданыста болады, бірақ оның тар терапиялық индексі тиісті дозаны анықтауды қиындатады. Аконитин сонымен қатар Юньнань Байяо құрамында да кездеседі, ол – авторлық дәстүрлі қытай медицинасы.
Aconitine was previously used as an antipyretic and analgesic and still has some limited application in herbal medicine, although the narrow therapeutic index makes calculating appropriate dosage difficult. Aconitine is also present in Yunnan Baiyao, a proprietary traditional Chinese medicine.
Уыттылық
2 миллиграмм таза аконитин немесе 1 грамм өсімдіктің өзі жұтылуы тыныс алу немесе жүрек функцияларын парализге түсіру арқылы өлімге алып келуі мүмкін. Адамдарда аконитпен улану туралы әртүрлі хабарламаларды қарастырғаннан кейін, мынадай клиникалық белгілер байқалды: Аритмияға қарсы препарат лидокаин пациентте аконитинмен улануды тиімді емдеуге қолданылған. Аконитин натрий каналдарының рецепторын жақтыратын зат ретінде әрекет ететінін ескере отырып, натрий каналдарын бұғаттайтын антиаритмиялық препараттар (Vaughan Williams жіктемесі I) аконитинмен шақырылған аритмияларды емдеуде бірінші кезекте таңдалуы мүмкін. Жануарларға жасалған тәжірибелер тетродотоксиннің аконитиннен туындаған өлім-жұлымды азайтатынын көрсетті. Аконитиннің уытты әсері тетродотоксинмен әлсіретілді, бұл олардың қозу тінді мембраналарға өзара қарсы әсер етуіне байланысты болуы мүмкін. Сондай-ақ, пэонифлорин сынақ жануарларында аконитиннің жедел уыттылығына қатысты детоксикациялық әсерге ие болып көрінеді. Бұл аконитин мен пэонифлорин арасындағы фармакокинетикалық өзара әрекеттесу нәтижесінде жануарларда аконитиннің фармакокинетикалық қасиеттерінің өзгеруінен туындауы мүмкін. Сонымен қатар, шұғыл жағдайларда, асқазанды таник қышқылымен немесе белсендірілген көмірмен шаюға болады. Кәсіби медициналық көмек келгенше, жүректі күшейтетін кофе немесе кофеин сияқты заттар да көмектесе алады.
Consuming as little as 2 milligrams of pure aconitine or 1 gram of the plant itself may cause death by paralyzing respiratory or heart functions. According to a review of different reports of aconite poisoning in humans, the following clinical features were observed: The antiarrhythmic drug lidocaine has been reported to be an effective treatment of aconitine poisoning of a patient. Considering the fact that aconitine acts as an agonist of the sodium channel receptor, antiarrhythmic agents which block the sodium channel (Vaughan Williams' classification I) might be the first choice for the therapy of aconitine induced arrhythmias. Animal experiments have shown that the mortality of aconitine is lowered by tetrodotoxin. The toxic effects of aconitine were attenuated by tetrodotoxin, probably due to their mutual antagonistic effect on excitable membranes. Also paeoniflorin seems to have a detoxifying effect on the acute toxicity of aconitine in test animals. This may result from alternations of pharmacokinetic behavior of aconitine in the animals due to the pharmacokinetic interaction between aconitine and paeoniflorin. In addition, in emergencies, one can wash the stomach using either tannic acid or powdered charcoal. Heart stimulants such as strong coffee or caffeine may also help until professional help is available.
Белгілі уланулар
1857 жылғы Үндістан көтерілісі кезінде британдық отрядтың бір бөлігі үнділік полк аспаздарының аконитинмен улау әрекетіне ұшырады. Бұл жоспарды Джон Николсон жоққа шығарды. Ол жоспарды байқаған соң, ағылшын офицерлері уланған тамақты жеуге асыққанда тоқтатып, кедергі жасады. Аспаздар өз дайындаған тағамдарын татып көруден бас тартты, содан кейін оны мәжбүрлеп маймылға берді, ол "орында қаза тапты". Аспаздар дарға асылды. Аконитин – 1881 жылы Джордж Генри Лэмсон мұра алу үшін қарындасының күйеуін өлтіру үшін қолданған у. Лэмсон медициналық студент кезінде профессор Роберт Кристисоннан аконитин туралы естіген, ол оның анықталмайтындығын айтқан, бірақ Лэмсон студент болғаннан бері сот-медициналық сараптама жетілді. 1890 жылдың 15 қыркүйегінде американдық өнеркәсіпші және яхтшы Руфус Т. Буш, кездейсоқ акониттің өлімге әкелетін дозасын қабылдағаннан кейін қайтыс болды. 1953 жылы совет биохимигі және у жасаушы Григорий Майрановский Мәскеудегі құпия НКВД зертханасында тұтқындармен тәжірибе жасағанда аконитинді қолданды. Ол бұл уды қолданып шамамен 10 адамды өлтіргенін мойындады. 2004 жылы канадалық актер Андре Нобль аконитинге уланып қайтыс болды. Ол Ньюфаундлендте әпкесімен серуендеп жүргенде, кездейсоқ монах қауырынды жеп қойған. 2009 жылы Лондонның батысындағы Фелтем қаласының тұрғыны Лаквир Сингх, бұрынғы жары Лаквиндер Чиманы (улану салдарынан қайтыс болған) және оның қазіргі күйеуі Гуржит Чонгтың тағамын аконитинмен улады. Синг 2010 жылдың 10 ақпанында кісі өлтіргені үшін 23 жылға бас бостандығынан айырылды. 2022 жылы Йорк аймағындағы бір мейрамханада тамақтанған он екі адам күйзеліске ұшырады. Барлығы он екі адамның денсаулығы нашарлап, төртеуі улану күдігі бойынша жансақтау бөліміне түсті.
During the Indian Rebellion of 1857, a British detachment was the target of attempted poisoning with aconitine by the Indian regimental cooks. The plot was thwarted by John Nicholson who, having detected the plot, interrupted the British officers just as they were about to consume the poisoned meal. The chefs refused to taste their own preparation, whereupon it was force fed to a monkey who "expired on the spot". The cooks were hanged. Aconitine was the poison used by George Henry Lamson in 1881 to murder his brother in law in order to secure an inheritance. Lamson had learned about aconitine as a medical student from professor Robert Christison, who had taught that it was undetectable—but forensic science had improved since Lamson's student days. Rufus T. Bush, American industrialist and yachtsman, died on September 15, 1890, after accidentally taking a fatal dose of aconite. In 1953 aconitine was used by a Soviet biochemist and poison developer, Grigory Mairanovsky, in experiments with prisoners in the secret NKVD laboratory in Moscow. He admitted killing around 10 people using the poison. In 2004 Canadian actor Andre Noble died from aconitine poisoning. He accidentally ate some monkshood while he was on a hike with his aunt in Newfoundland. In 2009 Lakhvir Singh of Feltham, west London, used aconitine to poison the food of her ex lover Lakhvinder Cheema (who died as a result of the poisoning) and his current fiancée Gurjeet Choongh. Singh received a life sentence with a 23 year minimum for the murder on February 10, 2010. In 2022, twelve diners at a restaurant in York Region became acutely ill following a meal. All twelve became seriously ill and four of them were admitted to the intensive care unit after the suspected poisoning.