Введение

Потенциально смертельное грибковое заболевание.

При поражении легких наблюдаются кашель, затрудненное дыхание, боль в груди и лихорадка. При поражении мозга симптомы включают головную боль, лихорадку, боль в шее, тошноту, рвоту, светобоязнь, спутанность сознания или изменения в поведении. Заболевание вызывается грибами Cryptococcus neoformans или, реже, Cryptococcus gattii и приобретается при вдыхании спор из воздуха. В то время как C. neoformans обычно инфицирует людей с ВИЧ/СПИДом и принимающих иммуносупрессанты, и обычно не поражает здоровых людей, C. gattii (встречается в некоторых районах Канады и США) может инфицировать и их. Диагноз ставится путем выделения криптококка из образца пораженной ткани или непосредственного обнаружения грибка с помощью окрашивания биологических жидкостей. Криптококкоз был редким до 1970-х годов, после чего наблюдался рост числа групп риска, таких как люди после трансплантации органов или принимающие иммуносупрессивные препараты.

Классификация

Криптококк обычно классифицируется по способу заражения и локализации. Как правило, инфекция начинается в легких, а затем распространяется на другие части тела, особенно на мозг и нервную систему. Распространение происходит по всему миру в почве. Распространенность криптококкоза возросла за последние 50 лет по ряду причин, включая увеличение числа случаев СПИДа и расширение применения иммуносупрессивных препаратов. У людей C. neoformans преимущественно поражает кожу, легкие и центральную нервную систему (вызывая менингит). Большинство инфекций локализуется в верхних конечностях. Среди изолятов, выделенных при поражении кожи и подкожной клетчатки (PCC), наиболее часто встречаются Cryptococcus neoformans, а также Cryptococcus gattii и Cryptococcus laurentii. Прогноз при PCC обычно благоприятный, за исключением случаев диссеминированной инфекции. Морфологически поражения проявляются в виде пупочкообразных папул, узелков и фиолетовых бляшек, которые могут напоминать другие кожные заболевания, такие как контагиозный моллюск и саркома Капоши. Эти поражения могут возникать за несколько месяцев до появления других признаков системной инфекции у пациентов с СПИДом.

Легочный криптококкоз

Криптококк (как C. neoformans, так и C. gattii) часто играет роль при инвазивном микозе легких у взрослых с ВИЧ и другими иммунокомпрометированными состояниями. Он также поражает здоровых взрослых, но значительно реже и с меньшей выраженностью, поскольку у здоровых людей симптомы могут отсутствовать или быть незначительными. Иммунокомпетентные пациенты могут не нуждаться в лечении или обращении за ним, однако тщательное наблюдение может быть важным. Криптококковая пневмония имеет потенциал к диссеминации в центральную нервную систему (ЦНС), особенно у лиц с ослабленным иммунитетом. Легочный криптококкоз распространен по всему миру и часто остается не диагностированным из-за ограничений в диагностических возможностях. Поскольку легочные узелки являются наиболее распространенным радиологическим признаком, он может клинически и радиологически имитировать рак легких, туберкулез и другие микозы легких. Чувствительность посевов и определение криптококкового антигена (CrAg) с помощью латерального поточного анализа в сыворотке редко бывает положительной в отсутствие диссеминированного заболевания. Хотя инфекция C. neoformans чаще всего возникает как оппортунистическая инфекция у людей с ослабленным иммунитетом (например, у людей, живущих с СПИДом), C. gattii также часто инфицирует иммунокомпетентных людей. Криптококк (как C. neoformans, так и C. gattii) является основным и ведущим этиологическим агентом менингита у взрослых с ВИЧ и рассматривается как "возникающее" заболевание у здоровых взрослых. Несмотря на то, что частота инфицирования выше у лиц с иммунодефицитом, некоторые исследования указывают на более высокую смертность у пациентов с криптококковым менингитом не связанным с ВИЧ, что обусловлено ролью Т-клеточного иммунного ответа и повреждения. CD4+ Т-клетки играют доказанную роль в защите от криптококка, но также могут способствовать клиническому ухудшению из-за воспалительной реакции.

Диагноз

В зависимости от инфекционного синдрома, симптомы включают лихорадку, усталость, сухой кашель, головную боль, нечеткость зрения и спутанность сознания. Начало симптомов часто бывает подострым, с прогрессивным ухудшением в течение нескольких недель. Наиболее частыми проявлениями являются менингит (инфекция головного и спинного мозга) и легочная инфекция. Хотя чувствительность низкая на ранних стадиях инфекции, и может быть пропущено 15–20% пациентов с положительным посевом при криптококковом менингите. Необычные морфологические формы встречаются редко. Определение криптококкового антигена в спинномозговой жидкости является наиболее чувствительным тестом для диагностики криптококкового менингита. Помимо традиционных методов, таких как прямая микроскопия и культура, для выявления криптококкового антигена используются быстрые методы диагностики: латекс-агглютинационный тест, иммунохроматографический анализ с боковым потоком (LFA) или иммуноферментный анализ (EIA). Новый LFA для определения криптококкового антигена был одобрен FDA в июле 2011 года. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) применялась для анализа образцов тканей. Криптококкоз редко развивается у людей с неповрежденным иммунитетом, особенно при инфекции, вызванной Cryptococcus gattii.

Профилактика

Криптококкоз – это медленно развивающаяся инфекция с продолжительной субклинической фазой, длящаяся от недель до месяцев у людей с ВИЧ/СПИДом до развития симптоматического менингита. В странах Африки к югу от Сахары частота выявления криптококкового антигена в периферической крови часто составляет 4–12% у лиц с количеством CD4 менее 100 клеток/мкл. Скрининг на криптококковый антиген и превентивное лечение флуконазолом экономически выгодно для системы здравоохранения, поскольку позволяет избежать развития криптококкового менингита. Всемирная организация здравоохранения рекомендует проводить скрининг на криптококковый антиген у ВИЧ-инфицированных пациентов при начале лечения с количеством CD4 < 100 клеток/мкл. Криптококкоз является причиной 20–25% смертности после начала антиретровирусной терапии в Африке. Эффективность превентивного лечения остается неизвестной, а существующие рекомендации по дозировке и продолжительности лечения основаны на экспертных оценках. Скрининг в Соединенных Штатах вызывает споры, официальные рекомендации не предусматривают его проведения, несмотря на экономическую целесообразность и 3% распространенность криптококкового антигена в США при количестве CD4 < 100 клеток/мкл. Профилактика противогрибковыми препаратами, такими как флуконазол и итраконазол, снижает риск развития криптококкоза у пациентов с низким количеством клеток CD4 и высоким риском заболевания, особенно в условиях, где скрининговые тесты на криптококковый антиген недоступны.

Лечение

Варианты лечения у людей без ВИЧ-инфекции изучены недостаточно. Для начального лечения рекомендуется внутривенный амфотерицин В в сочетании с флуцитозином, принимаемым внутрь (индукционная терапия). У людей, живущих с СПИДом, часто наблюдается более тяжелое течение заболевания и более высокая смертность (30–70% через 10 недель), однако рекомендуемая терапия – амфотерицин В и флуцитозин. Если флуцитозин недоступен (во многих странах с низким и средним уровнем дохода), следует использовать флуконазол в сочетании с амфотерицином. Индукционная терапия на основе амфотерицина обладает значительно большей микробиологической активностью, чем монотерапия флуконазолом, обеспечивая на 30% более высокую выживаемость через 10 недель. Согласно систематическому обзору имеющихся данных, наиболее экономически эффективным методом индукционного лечения в условиях ограниченных ресурсов представляется недельный курс амфотерицина В в сочетании с высокой дозой флуконазола. Обзор Кокрана 2018 года также поддерживает отсрочку начала лечения до момента улучшения состояния при криптококкозе на фоне противогрибковой терапии.

Ирис

Воспалительный синдром иммунной реконструкции (IRIS) был описан у людей с нормальной функцией иммунной системы при менингите, вызванном C. gattii и C. grubii. Нарастающее воспаление может вызвать повреждение мозга или привести к летальному исходу.

Эпидемиология

Криптококкоз обычно ассоциируется с пациентами с ослабленным иммунитетом, такими как СПИД, применение кортикостероидов, диабет и пациенты после трансплантации органов. Криптококк представлен двумя видами: Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii. Ранее считалось, что C. gattii встречается только в тропическом климате и у людей с нормально функционирующим иммунитетом, однако недавние обнаружения C. gattii в таких регионах, как Канада и западные районы Северной Америки, опровергли это первоначальное представление о географическом распространении. По данным на 2009 год, из почти миллиона случаев криптококкового менингита, возникающих во всем мире ежегодно, 700 000 случаев приходится на страны Африки к югу от Сахары, а общее число смертей составляет 600 000 в год. Около 73% случаев криптококкового менингита регистрируется в странах Африки к югу от Сахары. Криптококковый менингит является причиной более 180 000 смертей, из которых 135 000 происходят в Африке к югу от Сахары. Летальность при криптококковом менингите значительно варьируется в зависимости от страны, в которой возникла инфекция. В странах с низким уровнем дохода летальность составляет 70%. Это отличается от стран со средним уровнем дохода, где уровень летальности составляет 40%. И, наконец, в странах с высоким уровнем дохода летальность составляет 20%. Примерно у трети ВИЧ-инфицированных пациентов в странах Африки к югу от Сахары развивается криптококкоз.

В Соединенных Штатах

В Соединенных Штатах ежегодно регистрируется от 2 до 7 случаев криптококкоза на 1000 человек. С 1990 года заболеваемость криптококкозом у пациентов с СПИДом снизилась на 90% благодаря широкому применению антиретровирусной терапии. Оценочная распространенность криптококкоза среди ВИЧ-инфицированных в США составляет 2,8%. У иммунокомпетентных пациентов криптококк обычно проявляется в виде Cryptococcus gattii. Более 50% случаев криптококкозной инфекции в Северной Америке вызываются C. gattii. Хотя изначально считалось, что C. gattii встречается преимущественно в субтропических и тропических регионах, он стал более распространенным во всем мире. C. gattii был обнаружен у более чем 90 человек в Соединенных Штатах, причем большинство случаев зарегистрировано в штатах Вашингтон и Орегон.

В Африке к югу от Сахары

Африканские страны к югу от Сахары являются основным очагом ВИЧ/СПИДа в мире. ВИЧ/СПИД поражает около 0,5% населения земного шара. Примечательно, что на страны Африки к югу от Сахары приходится 71% всех случаев ВИЧ/СПИДа. Криптококковый менингит является одной из основных причин смертности среди людей, живущих с ВИЧ/СПИДом, в странах Африки к югу от Сахары. В Западной Африке регистрируется приблизительно 160 000 случаев криптококкового менингита, что приводит к 130 000 смертей в Африке к югу от Сахары. Сообщается, что в Уганде наблюдается наибольшее количество случаев криптококкового менингита, в то время как в Эфиопии – наименьшее.

Другие животные

Криптококкоз также встречается у кошек и иногда у собак. Это наиболее распространенное глубокое микозное заболевание у кошек, обычно вызывающее хроническую инфекцию носа и пазух носа, а также язвы на коже. У кошек может образоваться припухлость в области переносицы из-за местного воспаления тканей. Он может быть связан с инфекцией FeLV у кошек. Криптококкоз наиболее распространен у собак и кошек, но также может поражать крупный рогатый скот, овец, коз, лошадей, диких животных и птиц. Источниками инфекции являются почва, птичий помет и голубиный помет.