Кокцидиоидомикоз: Распространение, симптомы и профилактика грибковой инфекции.

Введение

Грибная инфекция

C. immitis – это диморфный сапрофитный гриб, который растет в почве в виде мицелия и образует сферулу в организме хозяина. Он обитает в почве в определенных районах юго-западных Соединенных Штатов, особенно заметно в Калифорнии и Аризоне. Ветровые бури также могут вызывать эпидемии вдали от эндемичных территорий. В декабре 1977 года ветровая буря в эндемичном районе вокруг Арвина, Калифорния, привела к нескольким сотням случаев, включая летальные исходы, в неэндемичных районах, расположенных на расстоянии сотен миль. Кокцидиоидомикоз является частой причиной пневмонии, приобретенной в обществе, в эндемичных районах Соединенных Штатов.

Осложнения

У пациентов с ослабленной иммунной системой могут возникнуть серьезные осложнения, включая тяжелую пневмонию с дыхательной недостаточностью и бронхоплевральные свищи, требующие резекции, узелки в легких и возможную диссеминированную форму, при которой инфекция распространяется по всему организму. Кокцидиоидомикоз является частой причиной пневмонии, приобретенной в сообществе, в эндемичных районах Соединенных Штатов. В почве (и на агарных средах) Coccidioides существует в нитевидной форме. Он образует гифы как в горизонтальном, так и в вертикальном направлениях. В течение продолжительного сухого периода клетки внутри гиф дегенерируют, образуя чередующиеся бочкообразные клетки (артроконидии), которые имеют небольшой вес и переносятся воздушными потоками. Это происходит при нарушении почвы, часто в результате вырубки лесов, строительства или сельскохозяйственных работ. С ростом населения увеличивается и эта деятельность, что может вызвать каскадный эффект. Чем больше земли очищается и чем более засушлива почва, тем благоприятнее среда для Coccidioides. Эти споры могут легко и незаметно попадать в организм при вдыхании. Попадая в альвеолы, они увеличиваются в размерах, превращаясь в сферолы, и в них развиваются внутренние перегородки. Такое деление клеток становится возможным благодаря оптимальной температуре внутри организма. Внутри сферолы формируются перегородки и эндоспоры. Разрыв сферолы высвобождает эти эндоспоры, которые, в свою очередь, повторяют цикл и распространяют инфекцию на соседние ткани в организме инфицированного человека. Вокруг сферол в легких могут образовываться узелки. При их разрыве содержимое высвобождается в бронхи, формируя тонкостенные полости. Эти полости могут вызывать симптомы, такие как характерная боль в груди, кашель с кровью и стойкий кашель. У людей с ослабленной иммунной системой инфекция может распространяться через кровь. Грибок также может, редко, проникать в организм через повреждение кожи и вызывать инфекцию. Использование воздушных фильтров в помещении, а также поддержание чистоты и защита кожных повреждений для предотвращения кожной инфекции также полезны. С 1998 по 2011 год в Национальной системе надзора за подлежащими регистрации заболеваниями (NNDSS) было зарегистрировано 111 117 случаев кокцидиоидомикоза в США. Поскольку во многих штатах США не требуется обязательной регистрации случаев кокцидиоидомикоза, фактическое число случаев может быть выше. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) США назвали это заболевание "тихой эпидемией" и признали отсутствие доказанной вакцины против кокцидиоидомикоза. Анализ экономической эффективности, проведенный в 2001 году, показал, что потенциальная вакцина может улучшить здоровье и снизить общие расходы на здравоохранение у младенцев, подростков и взрослых иммигрантов, а также умеренно улучшить здоровье, но увеличить общие расходы на здравоохранение у пожилых людей. Усиление эпидемиологического надзора и повышение осведомленности о заболевании, в то время как медицинские исследователи разрабатывают вакцину для человека, может положительно повлиять на профилактические мероприятия. Исследования показывают, что пациенты из эндемичных районов, осведомленные о заболевании, с большей вероятностью обращаются за диагностическим обследованием на кокцидиоидомикоз. В настоящее время Meridian Bioscience производит так называемый EIA-тест для диагностики лихорадки долины, который, однако, известен своим относительно высоким процентом ложноположительных результатов. Рекомендуемые профилактические меры могут включать использование респираторов с фильтрацией, соответствующей типу воздействия, для лиц, занятых в сельском хозяйстве, строительстве и других работах на открытом воздухе в эндемичных районах. Меры по борьбе с пылью, такие как посадка травы и увлажнение почвы, а также ограничение воздействия пыльных бурь, целесообразны для жилых районов в эндемичных регионах.

Serious complications may occur in patients who have weakened immune systems, including severe pneumonia with respiratory failure and bronchopleural fistulas requiring resection, lung nodules, and possible disseminated form, where the infection spreads throughout the body. Coccidioidomycosis is a common cause of community acquired pneumonia in the endemic areas of the United States. In soil (and in agar media), Coccidioides exist in filament form. It forms hyphae in both horizontal and vertical directions. Over a prolonged dry period, cells within hyphae degenerate to form alternating barrel shaped cells (arthroconidia) which are light in weight and carried by air currents. This happens when the soil is disturbed, often by clearing trees, construction or farming. As the population grows, so do all these activities, causing a potential cascade effect. The more land that is cleared and the more arid the soil, the riper the environment for Coccidioides. These spores can be easily inhaled unknowingly. On reaching alveoli they enlarge in size to become spherules, and internal septations develop. This division of cells is made possible by the optimal temperature inside the body. Septations develop and form endospores within the spherule. Rupture of spherules release these endospores, which in turn repeat the cycle and spread the infection to adjacent tissues within the body of the infected individual. Nodules can form in lungs surrounding these spherules. When they rupture, they release their contents into bronchi, forming thin walled cavities. These cavities can cause symptoms including characteristic chest pain, coughing up blood, and persistent cough. In individuals with a weakened immune system, the infection can spread through the blood. The fungus can also, rarely, enter the body through a break in the skin and cause infection. The use of air filtration indoors is also helpful, in addition to keeping skin injuries clean and covered to avoid skin infection. From 1998–2011, there were 111,117 U. S. cases of coccidioidomycosis logged in the National Notifiable Diseases Surveillance System (NNDSS). Since many U. S. states do not require reporting of coccidioidomycosis, the actual numbers may be higher. The United States' Centers for Disease Control and Prevention (CDC) called the disease a "silent epidemic" and acknowledged that there is no proven anticoccidioidal vaccine available. A 2001 cost effectiveness analysis indicated that a potential vaccine could improve health as well as reducing total health care expenditures among infants, teens, and immigrant adults, and more modestly improve health but increase total health care expenditures in older age groups. Raising both surveillance and awareness of the disease while medical researchers are developing a human vaccine can positively contribute towards prevention efforts. Research demonstrates that patients from endemic areas who are aware of the disease are most likely to request diagnostic testing for coccidioidomycosis. Presently, Meridian Bioscience manufactures the so called EIA test to diagnose the Valley fever, which however is known for producing a fair quantity of false positives. Recommended prevention measures can include type of exposure based respirator protection for persons engaged in agriculture, construction and others working outdoors in endemic areas. Dust control measures such as planting grass and wetting the soil, and also limiting exposure to dust storms are advisable for residential areas in endemic regions.

Лечение

Значительное заболевание развивается менее чем у 5% инфицированных и обычно возникает у людей с ослабленной иммунной системой. Легкие бессимптомные случаи часто не требуют лечения. Пациентам с тяжелыми симптомами может быть полезна противогрибковая терапия, которая требует 3–6 месяцев или более лечения в зависимости от ответа на терапию. Недостаток проспективных исследований не позволяет определить оптимальную противогрибковую терапию при кокцидиоидомикозе. В целом, для лечения прогрессирующего или диссеминированного заболевания, а также у людей с ослабленным иммунитетом применяют флуконазол внутрь и амфотерицин B внутривенно, но для менее тяжелых случаев доступны альтернативные препараты, такие как итраконазол и кетоконазол. Флуконазол является препаратом выбора при кокцидиоидном менингите благодаря его способности проникать в спинномозговую жидкость.

Токсичность

Известно, что обычный амфотерицин B-дезоксихолат (AmB: используется с 1950-х годов в качестве основного препарата) связан с повышенной лекарственно-индуцированной нефротоксичностью, ухудшающей функцию почек. Были разработаны другие препараты, такие как липидорастворимые формы, для снижения побочных эффектов, включая прямую цитотоксичность проксимальных и дистальных канальцев. К ним относятся липосомальный амфотерицин B, липидный комплекс амфотерицина B, например, Abelcet (торговая марка), фосфолипидный комплекс амфотерицина B, также известный как AmBisome для внутривенного введения, или Amphotec для внутривенного введения (генерический; Амфотерицин B Cholesteryl Sul), и коллоидная дисперсия амфотерицина B, все из которых показали снижение нефротоксичности. Однако в одном исследовании последний препарат оказался не столь эффективным, как амфотерицин B-дезоксихолат, который имел 50% уровень заболеваемости у мышей (крыс и мышей) по сравнению с нулевым уровнем для коллоидной дисперсии AmB. Стоимость нефротоксичного дезоксихолата АмБ в 2015 году для пациента, получающего дозу 1 мг/кг/день, составляла примерно 63,80 долларов США, по сравнению с 1318,80 долларов США за 5 мг/кг/день менее токсичного липосомального АмБ.

Эпидемиология

Кокцидиоидомикоз эндемичен для западного полушария между 40° северной широты и 40° южной широты, включая отдельные районы Соединенных Штатов – Аризону, Калифорнию, Неваду, Нью-Мексико, Техас, Юту и северную Мексику. Виды грибов встречаются в щелочистой песчаной почве, как правило, на глубине 10–30 см под поверхностью. В соответствии с жизненным циклом мицелия, заболеваемость повышается в периоды засухи, наступающие после сезона дождей; это явление, известное как "рост и распространение", описывает рост гриба во влажную погоду с последующим образованием спор, которые разносятся ветром в сухую погоду. Хотя большинство случаев регистрируется в эндемичных районах, случаи, выявленные за их пределами, обычно связаны с туристами, заразившимися в эндемичном регионе и вернувшимися в свои родные места до появления симптомов.

Северная Америка

В Соединенных Штатах C. immitis является эндемиком южной и центральной Калифорнии, с наибольшей распространенностью в долине Сан-Хоакин. C. posadassi наиболее часто встречается в Аризоне, хотя его можно обнаружить и в более широком регионе, включающем Юту, Нью-Мексико, Техас и Неваду. По оценкам, ежегодно регистрируется около 150 000 случаев заражения, при этом ежегодно выявляется 25 000 новых случаев. Заболеваемость кокцидиоидомикозом в США в 2011 году (42,6 на 100 000 населения) была почти в десять раз выше, чем в 1998 году (5,3 на 100 000). В районах с наибольшей распространенностью уровень заражения составляет 2–4%. Распространенность заболевания значительно варьируется на западе и юго-западе страны. Например, в Аризоне в 2007 году в округе Марикопа было зарегистрировано 3450 случаев при численности населения 3 880 181 человек, что соответствует примерно 1 случаю на 1125 человек. В то же время, несмотря на то, что южный Нью-Мексико считается эндемичным регионом, в 2008 году в штате было зарегистрировано всего 35 случаев, а в 2007 году – 23, что соответствует примерно 1 случаю на 56 695 человек. Уровень заражения значительно различается в зависимости от округа, и хотя плотность населения играет роль, существуют и другие, пока не установленные факторы. Активная строительная деятельность может поднимать споры из почвы. Кроме того, влияние высоты над уровнем моря на рост и морфологию грибка изучено недостаточно, при этом высота может варьироваться от уровня моря до 3000 метров и выше в Калифорнии, Аризоне, Юте и Нью-Мексико. В Калифорнии с 2000 по 2007 год было зарегистрировано 16 970 случаев заболевания (5,9 на 100 000 населения) и 752 летальных исхода среди 8657 госпитализированных пациентов. Наибольшее количество случаев наблюдалось в долине Сан-Хоакин, где было зарегистрировано 76% от общего числа случаев (12 855 из 16 970). После землетрясения в Нортридже в 1994 году в пострадавших районах наблюдался резкий рост заболеваемости, более чем в 10 раз превышающий базовый уровень. Летом 2001 года произошла вспышка заболевания в Колорадо, регионе, не считавшемся эндемичным. Группа археологов посетила Национальный монумент динозавров, и у восьми членов группы, а также у двух сотрудников Национальной парковой службы был диагностирован лихорадочный синдром, вызванный грибком. Калифорнийские тюрьмы, начиная с 1919 года, особенно подвержены воздействию кокцидиоидомикоза. В 2005 и 2006 годах тюрьма штата Плезант-Вэлли, расположенная недалеко от Коалинги, и тюрьма штата Авеналь, расположенная недалеко от Авеналя на западной стороне долины Сан-Хоакин, показали самый высокий уровень заболеваемости в 2005 году – не менее 3000 случаев на 100 000 населения. Специальный управляющий, назначенный в рамках дела Plata v. Schwarzenegger, в мае 2013 года издал распоряжение о перемещении уязвимых групп населения из этих тюрем. Уровень заболеваемости продолжает расти, достигая 7% в период с 2006 по 2010 год. Затраты на лечение и уход в калифорнийских тюрьмах составляют 23 миллиона долларов. В 2014 году от имени 58 заключенных был подан иск против штата, в котором утверждалось, что тюрьмы штата Авеналь и Плезант-Вэлли не приняли необходимых мер для предотвращения заражения.

In the United States, C. immitis is endemic to southern and central California with the highest presence in the San Joaquin Valley. C. posadassi is most prevalent in Arizona, although it can be found in a wider region spanning from Utah, New Mexico, Texas, and Nevada. An estimated 150,000 infections occur annually, with 25,000 new infections occurring every year. The incidence of coccidioidomycosis in the United States in 2011 (42.6 per 100,000) was almost ten times higher than the incidence reported in 1998 (5.3 per 100,000). In area where it is most prevalent, the infection rate is 2 4%. Incidence varies widely across the west and southwest. In Arizona, for instance, in 2007, there were 3,450 cases in Maricopa County, which in 2007 had an estimated population of 3,880,181 for an incidence of approximately 1 in 1,125. In contrast, though southern New Mexico is considered an endemic region, there were 35 cases in the entire state in 2008 and 23 in 2007, for an incidence of approximately 1 in 56,695. Infection rates vary greatly by county, and although population density is important, so are other factors that have not been proven yet. Greater construction activity may disturb spores in the soil. In addition, the effect of altitude on fungi growth and morphology has not been studied, and altitude can range from sea level to 10,000 feet or higher across California, Arizona, Utah and New Mexico. In California from 2000 to 2007, there were 16,970 reported cases (5.9 per 100,000 people) and 752 deaths of the 8,657 people hospitalized. The highest incidence was in the San Joaquin Valley with 76% of the 16,970 cases (12,855) occurring in the area. Following the 1994 Northridge earthquake, there was a sudden increase of cases in the areas affected by the quake, at a pace of over 10 times baseline. There was an outbreak in the summer of 2001 in Colorado, away from where the disease was considered endemic. A group of archeologists visited Dinosaur National Monument, and eight members of the crew, along with two National Park Service workers were diagnosed with Valley fever. California state prisons, beginning in 1919, have been particularly affected by coccidioidomycosis. In 2005 and 2006, the Pleasant Valley State Prison near Coalinga and Avenal State Prison near Avenal on the western side of the San Joaquin Valley had the highest incidence in 2005, of at least 3,000 per 100,000. The receiver appointed in Plata v. Schwarzenegger issued an order in May 2013 requiring relocation of vulnerable populations in those prisons. The incidence rate has been increasing, with rates as high as 7% during 2006–2010. The cost of care and treatment is $23 million in California prisons. A lawsuit was filed against the state in 2014 on behalf of 58 inmates stating that the Avenal and Pleasant valley state prisons did not take necessary steps to prevent infections.

Факторы риска для населения

Существует несколько групп населения, подверженных повышенному риску заражения кокцидиоидомикозом и развития диссеминированной формы заболевания. Более высокий риск наблюдается у людей, подвергающихся воздействию взвешенных в воздухе артроконидий при работе в сельском хозяйстве и строительстве. Вспышки также связывают с землетрясениями, ветровыми бурями и военными учениями, сопровождающимися нарушением почвенного покрова. Определенные этнические группы более восприимчивы к диссеминированному кокцидиоидомикозу. Риск диссеминации в 175 раз выше у филиппинцев и в 10 раз выше у афроамериканцев по сравнению с неиспаноязычными белыми. Люди с ослабленной иммунной системой также более подвержены заболеванию, особенно лица с ВИЧ и заболеваниями, нарушающими функцию Т-клеток. Повышенный риск также имеют люди с сопутствующими заболеваниями, такими как диабет. Возраст также влияет на тяжесть заболевания: более трети смертей приходится на возрастную группу 65–84 лет.

История

Первый случай заболевания, впоследствии названного кокцидиоидомикозом, был описан в 1892 году в Буэнос-Айресе Алехандро Посадасом, интерном в больнице "Хосе де Сан-Мартин". Посадас установил инфекционный характер болезни, сумев воспроизвести её в лабораторных условиях на лабораторных животных. В США доктор Э. Риксфорд, врач из больницы Сан-Франциско, и Т. Гилкрист, патолог из медицинской школы Джона Хопкинса, стали пионерами клинических исследований этой инфекции. Они пришли к выводу, что причиной заболевания является простейшее типа Coccidia и назвали его Coccidioides immitis (похожий на Coccidia, но не умеренный). Доктор Уильям Офюльс, профессор больницы Стэнфордского университета (Сан-Франциско), обнаружил, что возбудителем болезни, первоначально называвшейся кокцидиоидной инфекцией, а затем кокцидиоидомикозом, является грибковый патоген, и кокцидиоидомикоз отличается от гистоплазмоза и бластомикоза. Кроме того, Coccidioides immitis был идентифицирован как причина респираторных заболеваний, ранее известных как лихорадка долины Сан-Хоакин, пустынная лихорадка и долинная лихорадка, и Чарльз Э. Смит разработал сывороточную реакцию осаждения, позволяющую выявлять острую форму инфекции. Оглядываясь назад, можно сказать, что Смит сыграл важную роль как в медицинских исследованиях, так и в повышении осведомленности о кокцидиоидомикозе, особенно после того, как в 1951 году он стал деканом Школы общественного здравоохранения Калифорнийского университета в Беркли. В 1950-х и 1960-х годах Соединенные Штаты рассматривали Coccidioides immitis как потенциальное биологическое оружие. Штамм, выбранный для исследования, был обозначен военным символом OC, и первоначально предполагалось использовать его для выведения людей из строя. Медицинские исследования показали, что OC мог оказывать летальное воздействие на население, и Coccidioides immitis начал рассматриваться властями как угроза общественному здоровью. По имеющимся данным, Coccidioides immitis никогда не использовался в качестве оружия, и большая часть военных исследований в середине 1960-х годов была сосредоточена на разработке вакцины для человека. Coccidioides immitis не входит в список контролируемых агентов и токсинов Министерства здравоохранения и социальных служб США или Центров по контролю и профилактике заболеваний. В 2002 году Coccidioides posadasii был идентифицирован как генетически отличный от Coccidioides immitis, несмотря на их морфологическое сходство, и также может вызывать кокцидиоидомикоз. В 2022 году сообщалось, что заболеваемость долинной лихорадкой в Центральной долине Калифорнии растет уже несколько лет (1000 случаев в округе Керн в 2014 году, 3000 в 2021 году); эксперты считают, что количество случаев может увеличиться на западе Америки, поскольку изменение климата приводит к засухе и повышению температуры.

The first case of what was later named coccidioidomycosis was described in 1892 in Buenos Aires by Alejandro Posadas, a medical intern at the Hospital de Clínicas "José de San Martín". Posadas established an infectious character of the disease after being able to transfer it in laboratory conditions to lab animals. In the U. S., Dr. E. Rixford, a physician from a San Francisco hospital, and T. C. Gilchrist, a pathologist at Johns Hopkins Medical School, became early pioneers of clinical studies of the infection. They decided that the causative organism was a Coccidia type protozoan and named it Coccidioides immitis (resembling Coccidia, not mild). Dr. William Ophüls, a professor at Stanford University Hospital (San Francisco), discovered that the causative agent of the disease that was at first called Coccidioides infection and later coccidioidomycosis was a fungal pathogen, and coccidioidomycosis was also distinguished from Histoplasmosis and Blastomycosis. Further, Coccidioides immitis was identified as the culprit of respiratory disorders previously called San Joaquin Valley fever, desert fever, and Valley fever, and a serum precipitin test was developed by Charles E. Smith that was able to detect an acute form of the infection. In retrospect, Smith played a major role in both medical research and raising awareness about coccidioidomycosis, especially when he became dean of the School of Public Health at the University of California at Berkeley in 1951. Coccidioides immitis was considered by the United States during the 1950s and 1960s as a potential biological weapon. The strain selected for investigation was designated with the military symbol OC, and initial expectations were for its deployment as a human incapacitant. Medical research suggested that OC might have had some lethal effects on the populace, and Coccidioides immitis started to be classified by the authorities as a threat to public health. Coccidioides immitis was never weaponized to the public's knowledge, and most of the military research in the mid 1960s was concentrated on developing a human vaccine. Coccidioides immitis is not on the U. S. Department of Health and Human Services' or Centers for Disease Control and Prevention's list of select agents and toxins. In 2002, Coccidioides posadasii was identified as genetically distinct from Coccidioides immitis despite their morphologic similarities and can also cause coccidioidomycosis. It was reported in 2022 that valley fever had been increasing in Central Valley of California for years (1,000 cases in Kern county in 2014, 3,000 in 2021); experts said that cases could rise across the American west as the climate makes the landscape drier and hotter.

Исследования

По состоянию на 2023 год вакцины для профилактики заражения Coccidioides immitis или Coccidioides posadasii не существует, однако ведутся работы по ее разработке. Компания Anivive Lifesciences и группа исследователей из Медицинской школы Университета Аризоны разрабатывали вакцину для применения у собак, что в перспективе может привести к созданию вакцины для людей.

Другие животные

Лихорадка долины не заразна. У собак наиболее распространенным симптомом кокцидиоидомикоза является хронический кашель, который может быть сухим или влажным. Другие симптомы включают лихорадку (примерно в 50% случаев), потерю веса, анорексию, вялость и депрессию. Болезнь может распространяться по всему организму собаки, чаще всего вызывая остеомиелит (инфекцию кости), что приводит к хромоте. Распространение может вызывать другие симптомы в зависимости от того, какие органы поражены. Если грибок инфицирует сердце или перикард, это может привести к сердечной недостаточности и смерти. У кошек симптомы могут включать кожные поражения, лихорадку и потерю аппетита, при этом кожные поражения встречаются наиболее часто. Другие виды, у которых была обнаружена лихорадка долины, включают в себя сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот и лошади; лам; морских млекопитающих, включая морских выдр; животных зоопарка, таких как обезьяны, кенгуру, тигры и т.д.; и диких животных, обитающих в географическом регионе, где встречается грибок, таких как пумы, скунсы и пекари.

В популярной культуре

В эпизоде первого сезона сериала "Кости" под названием "Человек в убежище от последствий" вся лаборатория подвергается воздействию кокцидиоидомикоза при вдыхании костной пыли. По ошибке, команда вынуждена находиться на карантине в лаборатории в канун Рождества, чтобы предотвратить распространение болезни среди населения (в действительности, это заболевание не заразно). Лаборатория снова подвергается воздействию в эпизоде второго сезона "Священник на кладбище" из-за загрязненной почвы кладбища, но в этот раз команде делают лишь серию инъекций, а карантин не требуется. В австралийском полнометражном фильме "Всё между этим", вышедшем в 2022 году, содержатся упоминания о кокцидиоидомикозе. В 4-м эпизоде 3-го сезона сериала "Доктор Хаус" под названием "Линии на песке" у 17-летнего пациента, подвергшегося воздействию Coccidioides immitis, проявляются симптомы кокцидиоидомикоза. Грибок и болезнь являются ключевым элементом сюжета в романе Дугласа Престона и Линкольна Чайлда "Грозовая голова", опубликованном в 1999 году.