Котинин: метаболит никотина и его потенциальные терапевтические свойства.

Введение

Котинин – это алкалоид, содержащийся в табаке, и одновременно основной метаболит никотина, который обычно используется в качестве биомаркера воздействия табачного дыма. В настоящее время котинин изучается как потенциальное средство лечения депрессии, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), шизофрении, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Котинин был разработан как антидепрессант в форме фумарата котинина под торговым названием Scotine, однако на рынок так и не поступил. В исследованиях на животных он продемонстрировал ноотропные и антипсихотические свойства. Также было показано, что лечение котинином снижает симптомы депрессии, тревоги и страха, а также улучшает память в моделях животных, используемых для изучения депрессии, ПТСР и болезни Альцгеймера. Тем не менее, в одном исследовании сообщалось об отсутствии значимого физиологического, субъективного или поведенческого эффекта от лечения котинином у людей, хотя другие исследования предполагают обратное. Поскольку котинин является основным метаболитом никотина и обладает фармакологической активностью, существует предположение, что некоторые эффекты никотина в нервной системе могут быть опосредованы котинином и/или сложным взаимодействием с самим никотином.

Фармакология

Несколько исследований показывают, что сродство котинина к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (nAChR) примерно в 100 раз ниже, чем у никотина. Курящие ментоловые сигареты могут дольше сохранять котинин в крови, поскольку ментол может конкурировать с ферментативным метаболизмом котинина. У афроамериканских курильщиков обычно более высокий уровень котинина в плазме, чем у курильщиков европеоидной расы. У мужчин обычно более высокий уровень котинина в плазме, чем у женщин. Эти систематические различия в уровнях котинина связывают с вариациями активности CYP2A6. В состоянии равновесия уровни котинина в плазме определяются количеством образующегося котинина и скоростью его выведения, оба процесса опосредованы ферментом CYP2A6. Уровни котинина ниже 10 нг/мл считаются соответствующими отсутствию активного курения. Значения от 10 до 100 нг/мл связаны с легким курением или умеренным пассивным воздействием, а уровни выше 300 нг/мл наблюдаются у заядлых курильщиков, выкуривающих более 20 сигарет в день. В моче значения от 11 до 30 нг/мл могут быть связаны с легким курением или пассивным воздействием, а уровни у активных курильщиков обычно достигают 500 нг/мл и выше. В слюне значения от 1 до 30 нг/мл могут быть связаны с легким курением или пассивным воздействием, а уровни у активных курильщиков обычно достигают 100 нг/мл и выше. Анализы на котинин предоставляют объективную количественную оценку, более надежную, чем анамнез курения или подсчет количества выкуренных сигарет в день. Котинин также позволяет измерить воздействие вторичного дыма (пассивного курения). Однако у тех, кто пытается бросить курить с помощью никотинозаместительной терапии (например, жевательной резинки, леденцов, пластырей, ингалятора и назального спрея), также будет положительный результат на котинин, поскольку все распространенные препараты никотинозаместительной терапии содержат никотин, который метаболизируется тем же образом. Следовательно, наличие котинина не является однозначным доказательством употребления табака. Уровни котинина можно использовать в исследованиях для изучения количества никотина, доставляемого пользователю электронных сигарет, где лабораторные машины для курения испытывают трудности с воспроизведением реальных условий. Концентрация котинина в сыворотке крови десятилетиями используется в общенациональных опросах, проводимых Центрами по контролю и профилактике заболеваний США, для мониторинга потребления табака, отслеживания уровней и тенденций воздействия табачного дыма в окружающей среде и изучения связи между табачным дымом и хроническими заболеваниями. По оценкам, каждый четвертый некурящий (около 58 миллионов человек) подвергался воздействию вторичного дыма в 2013–2014 годах. Почти 40% детей в возрасте от 3 до 11 лет и 50% неиспаноязычных афроамериканцев также подвергались воздействию.

A few studies indicate that the affinity for cotinine to the nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) is about 100 times lower than nicotine's. People who smoke menthol cigarettes may retain cotinine in the blood for a longer period because menthol can compete with enzymatic metabolism of cotinine. African American smokers generally have higher plasma cotinine levels than Caucasian smokers. Males generally have higher plasma cotinine levels than females. These systematic differences in cotinine levels were attributed to variation in CYP2A6 activity. At steady state, plasma cotinine levels are determined by the amount of cotinine formation and the rate of cotinine removal, which are both mediated by the enzyme CYP2A6. Cotinine levels <10 ng/mL are considered to be consistent with no active smoking. Values of 10 ng/mL to 100 ng/mL are associated with light smoking or moderate passive exposure, and levels above 300 ng/mL are seen in heavy smokers — more than 20 cigarettes a day. In urine, values between 11 ng/mL and 30 ng/mL may be associated with light smoking or passive exposure, and levels in active smokers typically reach 500 ng/mL or more. In saliva, values between 1 ng/mL and 30 ng/mL may be associated with light smoking or passive exposure, and levels in active smokers typically reach 100 ng/mL or more. Cotinine assays provide an objective quantitative measure that is more reliable than smoking histories or counting the number of cigarettes smoked per day. Cotinine also permits the measurement of exposure to second hand smoke (passive smoking). However, tobacco users attempting to quit with the help of nicotine replacement therapies (i. e., gum, lozenge, patch, inhaler, and nasal spray) will also test positive for cotinine, since all common NRT therapies contain nicotine that is metabolized in the same way. Therefore, the presence of cotinine is not a conclusive indication of tobacco use. Cotinine levels can be used in research to explore the question of the amount of nicotine delivered to the user of e cigarettes, where laboratory smoking machines have many problems replicating real life conditions. Serum cotinine concentration has been used for decades in US population surveys of the Centers for Disease Control and Prevention to monitor tobacco use, to monitor levels and trends in exposure to environmental tobacco smoke, and to study the relationship between tobacco smoke and chronic health conditions. An estimated one in four nonsmokers (approximately 58 million persons) were exposed to secondhand smoke during 2013 2014. Nearly 40% of children aged 3–11 years were exposed as were 50% of non Hispanic blacks.