Биодоступность: Фармакологические и экологические аспекты

Введение

Фармакологические измерения

В фармакологии биодоступность является подкатегорией всасывания и представляет собой долю (%) введенного лекарственного средства, которая достигает системного кровообращения. По определению, при внутривенном введении лекарственного средства его биодоступность составляет 100%. Однако при введении лекарственного средства другими путями, нежели внутривенным, его биодоступность снижается из-за всасывания в кишечном эпителии и метаболизма при первом прохождении. Следовательно, математически биодоступность определяется как отношение площади под кривой «концентрация лекарственного средства в плазме крови – время» (AUC) для внесосудистой лекарственной формы к AUC для внутрисосудистой лекарственной формы. AUC используется, поскольку он пропорционален дозе, поступившей в системный кровоток. Биодоступность лекарственного средства является средним значением; для учета вариабельности в популяции указывается диапазон отклонений в виде ±.

В фармакологии

Биодоступность – это термин, используемый для описания процента введенной дозы ксенобиотика, который достигает системного кровотока. Она обозначается буквой f (или, если выражается в процентах, F).

В науке о питании

В области нутрициологии, охватывающей потребление питательных веществ и нелекарственных диетических ингредиентов, понятие биодоступности не обладает четко определенными стандартами, принятыми в фармацевтической промышленности. Фармакологическое определение неприменимо к этим веществам, поскольку усвоение и всасывание зависят от пищевого статуса и физиологического состояния организма, что приводит к еще большим индивидуальным различиям (межиндивидуальной вариабельности). Таким образом, биодоступность пищевых добавок можно определить как долю введенного вещества, способного всасываться и становиться доступным для использования или хранения. Как в фармакологии, так и в нутрициологии, биодоступность измеряется путем расчета площади под кривой (AUC) графика зависимости концентрации вещества от времени.

В области экологических наук или науки

Биодоступность – это показатель, определяющий степень проникновения различных веществ из окружающей среды в живые организмы. Она часто является ограничивающим фактором в производстве сельскохозяйственных культур (из-за ограниченной растворимости или поглощения питательных веществ растениями почвенными коллоидами) и в удалении токсичных веществ из пищевой цепи микроорганизмами (вследствие сорбции или распределения веществ, которые в противном случае могли бы разлагаться, в недоступные фазы в окружающей среде). Ярким примером в сельском хозяйстве является дефицит фосфора у растений, вызванный образованием нерастворимых фосфатов железа и алюминия при низкой кислотности почвы и фосфатов кальция при высокой кислотности почвы. Токсичные вещества в почве, такие как свинец из красок, могут стать недоступными для животных, потребляющих загрязненную почву, при внесении избыточных доз фосфорных удобрений. Органические загрязнители, такие как растворители или пестициды, могут стать недоступными для микроорганизмов и, следовательно, сохраняться в окружающей среде, когда они адсорбируются на почвенных минералах или распределяются в гидрофобном органическом веществе.

Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность активного вещества в системном кровообращении после неинтравенного введения (т. е. после орального, буккального, глазного, назального, ректального, трансдермального, подкожного или сублингвального введения) с биодоступностью того же вещества после внутривенного введения. Это отношение воздействия на лекарственное средство (AUC) при неинтравенном введении к соответствующему воздействию при внутривенном введении того же вещества. Сравнение должно быть нормализовано по дозе (например, учитывать различные дозы или массу тела пациентов); соответственно, абсорбированное количество корректируется путем деления на введенную дозу. В фармакологии для определения абсолютной биодоступности лекарственного средства необходимо провести фармакокинетическое исследование для получения графика концентрации лекарственного средства в плазме крови во времени после внутривенного (iv) и экстраваскулярного (неинтравенного, т. е. орального) введения. Абсолютная биодоступность – это площадь под кривой (AUC) после неинтравенного введения, скорректированная на дозу, деленная на AUC после внутривенного введения. Формула для расчета абсолютной биодоступности, F, лекарственного средства, вводимого перорально (po), приведена ниже (где D – введенная доза). Следовательно, лекарственное средство, вводимое внутривенно, будет иметь абсолютную биодоступность 100% (f = 1), в то время как лекарственные средства, вводимые другими путями, обычно имеют абсолютную биодоступность менее единицы. Сравнение двух различных лекарственных форм, содержащих одинаковые активные ингредиенты, и сопоставление их биодоступности называется сравнительной биодоступностью. Хотя знание истинной степени системного всасывания (абсолютной биодоступности) безусловно полезно, на практике оно не определяется так часто, как можно было бы ожидать. Это связано с тем, что для оценки требуется внутривенный контроль – то есть путь введения, который гарантирует поступление всего введенного вещества в системный кровоток. Такие исследования требуют значительных затрат, включая проведение доклинических исследований токсичности для обеспечения адекватной безопасности, а также потенциальные проблемы, связанные с ограничениями растворимости. Однако эти ограничения можно преодолеть, одновременно введя очень низкую дозу (обычно несколько микрограммов) изотопно-меченого вещества с терапевтической пероральной дозой немеченого вещества (изотопно-меченая внутривенная доза достаточно низкая, чтобы не влиять на системные концентрации вещества, достигаемые при приеме немеченой пероральной дозы). Внутривенные и пероральные концентрации затем можно разделить, учитывая их различный изотопный состав, и использовать для определения фармакокинетики пероральной и внутривенной дозы при одном введении. Этот метод устраняет фармакокинетические проблемы, связанные с неэквивалентным клиренсом, а также позволяет вводить внутривенную дозу с минимальной токсичностью и упрощенной рецептурой. Метод впервые был применен с использованием стабильных изотопов, таких как 13C, и масс-спектрометрии для различения изотопов по разнице в массе. В последнее время внутривенно вводят вещества, меченные 14C, а для измерения изотопно-меченого вещества используют ускорительную масс-спектрометрию (AMS) в сочетании с масс-спектрометрией для немеченого вещества. Нормативных требований к определению фармакокинетики или абсолютной биодоступности при внутривенном введении нет, однако регулирующие органы иногда запрашивают информацию об абсолютной биодоступности экстраваскулярного пути в случаях, когда биодоступность, по-видимому, низкая или изменчива, и существует доказанная связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой при терапевтических дозах. Во всех таких случаях для проведения исследования абсолютной биодоступности требуется внутривенное введение вещества. Внутривенное введение разрабатываемого лекарственного средства может предоставить ценную информацию о фундаментальных фармакокинетических параметрах объема распределения (V) и клиренса (CL). В результате в науке о питании наиболее распространенной мерой биодоступности является относительная биодоступность или биоэквивалентность, сравнивающая биодоступность одной лекарственной формы одного и того же пищевого ингредиента с другой.

Absolute bioavailability compares the bioavailability of the active drug in systemic circulation following non intravenous administration (i. e., after oral, buccal, ocular, nasal, rectal, transdermal, subcutaneous, or sublingual administration), with the bioavailability of the same drug following intravenous administration. It is the fraction of exposure to a drug (AUC) through non intravenous administration compared with the corresponding intravenous administration of the same drug. The comparison must be dose normalized (e. g., account for different doses or varying weights of the subjects); consequently, the amount absorbed is corrected by dividing the corresponding dose administered. In pharmacology, in order to determine absolute bioavailability of a drug, a pharmacokinetic study must be done to obtain a plasma drug concentration vs time plot for the drug after both intravenous (iv) and extravascular (non intravenous, i. e., oral) administration. The absolute bioavailability is the dose corrected area under curve (AUC) non intravenous divided by AUC intravenous. The formula for calculating the absolute bioavailability, F, of a drug administered orally (po) is given below (where D is dose administered). Therefore, a drug given by the intravenous route will have an absolute bioavailability of 100% (f = 1), whereas drugs given by other routes usually have an absolute bioavailability of less than one. If we compare the two different dosage forms having same active ingredients and compare the two drug bioavailability is called comparative bioavailability. Although knowing the true extent of systemic absorption (referred to as absolute bioavailability) is clearly useful, in practice it is not determined as frequently as one may think. The reason for this is that its assessment requires an intravenous reference; that is, a route of administration that guarantees all of the administered drug reaches systemic circulation. Such studies come at considerable cost, not least of which is the necessity to conduct preclinical toxicity tests to ensure adequate safety, as well as potential problems due to solubility limitations. These limitations may be overcome, however, by administering a very low dose (typically a few micrograms) of an isotopically labelled drug concomitantly with a therapeutic non isotopically labelled oral dose (the isotopically labelled intravenous dose is sufficiently low so as not to perturb the systemic drug concentrations achieved from the non labelled oral dose). The intravenous and oral concentrations can then be deconvoluted by virtue of their different isotopic constitution, and can thus be used to determine the oral and intravenous pharmacokinetics from the same dose administration. This technique eliminates pharmacokinetic issues with non equivalent clearance as well as enabling the intravenous dose to be administered with a minimum of toxicology and formulation. The technique was first applied using stable isotopes such as 13C and mass spectrometry to distinguish the isotopes by mass difference. More recently, 14C labelled drugs are administered intravenously and accelerator mass spectrometry (AMS) used to measure the isotopically labelled drug along with mass spectrometry for the unlabelled drug. There is no regulatory requirement to define the intravenous pharmacokinetics or absolute bioavailability however regulatory authorities do sometimes ask for absolute bioavailability information of the extravascular route in cases in which the bioavailability is apparently low or variable and there is a proven relationship between the pharmacodynamics and the pharmacokinetics at therapeutic doses. In all such cases, to conduct an absolute bioavailability study requires that the drug be given intravenously. Intravenous administration of a developmental drug can provide valuable information on the fundamental pharmacokinetic parameters of volume of distribution (V) and clearance (CL). As a result, in nutritional sciences, relative bioavailability or bioequivalence is the most common measure of bioavailability, comparing the bioavailability of one formulation of the same dietary ingredient to another.