Ингибиторы ЦОГ-2: свойства, риски и применение.

Введение

Тип нестероидного противовоспалительного препарата

Ингибиторы циклооксигеназы 2 (ингибиторы COX 2), также известные как коксибы, являются типом нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП), которые непосредственно воздействуют на циклооксигеназу 2 (COX 2) – фермент, ответственный за воспаление и боль. Целевая селективность в отношении COX 2 снижает риск развития язвенной болезни и является основной характеристикой целекоксиба, рофекоксиба и других препаратов этого класса. После одобрения нескольких ингибиторов COX 2 для продажи, данные клинических исследований показали, что ингибиторы COX 2 вызывают значительное увеличение числа сердечных приступов и инсультов, при этом некоторые препараты в классе представляли больший риск, чем другие. Рофекоксиб (продается под торговой маркой Vioxx) был отозван с рынка в 2004 году из-за этих опасений, а целекоксиб (продается под торговой маркой Celebrex) и традиционные НПВП получили маркировку с предупреждением на упаковке. Многие специфические ингибиторы COX 2 были сняты с рынка в США. По состоянию на декабрь 2011 года только Celebrex (целекоксиб) оставался в продаже в Соединенных Штатах. В Европейском Союзе целекоксиб, парекоксиб и эторикоксиб были одобрены для использования Европейским агентством лекарственных средств. Парацетамол (ацетаминофен) ингибирует COX 2 почти исключительно в головном мозге и в минимальной степени в остальном теле, хотя он не считается НПВП, поскольку обладает незначительной противовоспалительной активностью.

Медицинское применение

Некоторые ингибиторы КОКС-2 применяются однократно для облегчения боли после хирургических вмешательств. В этом качестве эторикоксиб представляется столь же эффективным, а возможно, и более эффективным, чем другие обезболивающие средства, а целекоксиб по своей эффективности сопоставим с ибупрофеном. НПВС часто используются для лечения острых приступов подагры. Ингибиторы КОКС-2 демонстрируют эффективность, аналогичную неселективным НПВС, таким как аспирин. Их не сравнивали с другими методами лечения, например, колхицином или глюкокортикостероидами.

Рак

COX 2, по-видимому, связан с раком и аномальным ростом в кишечном тракте. Переэкспрессия COX 2 приводит к избыточному производству простагландинов, которые, как было показано, повышают риск развития колоректального рака. Ингибиторы COX снижают частоту возникновения раковых и предраковых образований. Национальный институт рака провел ряд исследований, посвященных COX 2 и раку. COX 2 может выступать в роли антиопухолевого фермента, но только в определенных случаях. FDA одобрило Celebrex для лечения семейного аденоматозного полипоза (FAP). Ингибиторы COX 2 в настоящее время изучаются при раке молочной железы и демонстрируют перспективные результаты.

Нейропсихиатрические расстройства

Ингибиторы COX 2 оказались эффективными в подавлении воспалительных нейродегенеративных путей, демонстрируя благоприятные результаты в исследованиях на животных при большом депрессивном расстройстве, шизофрении, биполярном расстройстве и обсессивно-компульсивном расстройстве. Эти результаты требуют подтверждения в клинических испытаниях на людях. Современные исследования подтверждают связь подобных расстройств с хроническим воспалением, которое, по-видимому, снижается при применении ингибиторов COX 2. Более того, недавнее исследование на различных злокачественных опухолевых клетках показало, что целекоксиб способен ингибировать рост этих клеток, даже если некоторые из них не содержат COX 2. Дополнительное подтверждение тому, что для противоракового эффекта целекоксиба важны и другие мишени, помимо COX 2, поступило из исследований с химически модифицированными версиями целекоксиба. Были синтезированы несколько десятков аналогов целекоксиба с незначительными изменениями в их химической структуре. Некоторые из этих аналогов сохраняли ингибирующую активность в отношении COX 2, тогда как многие другие – нет. Однако, при исследовании способности всех этих соединений уничтожать опухолевые клетки в клеточной культуре, выяснилось, что противоопухолевая эффективность вовсе не зависит от способности конкретного соединения ингибировать COX 2, что свидетельствует о необязательности ингибирования COX 2 для достижения противоракового эффекта. Одно из этих соединений, 2,5-диметилцелекоксиб, которое полностью лишено способности ингибировать COX 2, на самом деле продемонстрировало более выраженную противораковую активность, чем сам целекоксиб, и этот противораковый эффект был подтвержден в отношении высокорезистентных опухолевых клеток и в различных моделях опухолей на животных.

Побочные эффекты

Анализ данных клинических испытаний показал значительное увеличение частоты сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда или инсульт, при применении ингибиторов COX-2 по сравнению с плацебо. Эти результаты привели к тому, что в сентябре 2004 года компания Merck добровольно изъяла (рофекоксиб) с рынка, а регулирующие органы обязали разместить на этикетке целекоксиба предупреждение в виде чёрной рамки. По состоянию на 2012 год данные подтверждают гипотезу о том, что неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты, вероятнее всего, обусловлены ингибированием COX-2 в кровеносных сосудах, что приводит к снижению выработки в них простациклина. Простациклин обычно предотвращает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию, поэтому его ингибирование может привести к избыточному образованию тромбов и повышению артериального давления. Ген мышиного COX-2 был клонирован ученым из Калифорнийского университета Харви Хершманом, результаты исследования были опубликованы в 1991 году. Фундаментальные исследования, приведшие к открытию ингибиторов COX-2, стали предметом как минимум двух судебных разбирательств. Университет Бригама Янга подал иск против Pfizer, утверждая о нарушении контрактных обязательств, возникших в связи с сотрудничеством BYU с компанией во время работы Симмонса. В апреле 2012 года было достигнуто соглашение, по которому Pfizer согласилась выплатить 450 миллионов долларов. Другой судебный процесс основан на патенте США № 6,048,850, принадлежащем Университету Рочестера, который утверждал метод лечения боли без причинения желудочно-кишечных расстройств путем селективного ингибирования COX-2. После выдачи патента университет подал в суд на Searle (позже Pfizer) в деле University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). В 2004 году суд вынес решение в пользу Searle, по сути, установив, что университет заявил о методе, требующем, но не содержащем письменного описания, соединения, способного ингибировать COX-2, и, следовательно, патент является недействительным. В ходе поиска специфического ингибитора негативных эффектов простагландинов, не влияющего на положительные эффекты, было обнаружено, что простагландины можно разделить на два основных класса, которые условно можно рассматривать как «хорошие простагландины» и «плохие простагландины», в зависимости от структуры фермента циклооксигеназы, участвующего в их биосинтезе. Простагландины, синтез которых включает фермент циклооксигеназу I (COX-1), отвечают за поддержание и защиту желудочно-кишечного тракта, в то время как простагландины, синтез которых включает фермент циклооксигеназу II (COX-2), отвечают за воспаление и боль. Существующие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) различаются по своей относительной специфичности к COX-2 и COX-1; в то время как аспирин и ибупрофен ингибируют ферменты COX-2 и COX-1, другие НПВП, по-видимому, обладают частичной специфичностью к COX-2, особенно мелоксикам (Mobic). Аспирин примерно в 170 раз эффективнее ингибирует COX-1, чем COX-2. Исследования мелоксикама в дозе 7,5 мг в день в течение 23 дней показали уровень повреждения желудка, аналогичный плацебо, а при дозе 15 мг в день – более низкий уровень повреждения, чем у других НПВП; однако в клинической практике мелоксикам все же может вызывать некоторые язвенные осложнения. Вальдекоксиб и рофекоксиб примерно в 300 раз эффективнее ингибировали COX-2, чем COX-1, но были слишком токсичны для сердца, что указывало на возможность облегчения боли и воспаления без раздражения желудочно-кишечного тракта и обещало облегчение для тех, кто ранее испытывал побочные эффекты или имел сопутствующие заболевания, которые могли привести к таким осложнениям. Целекоксиб примерно в 30 раз эффективнее ингибирует COX-2, чем COX-1, а эторикоксиб – в 106 раз эффективнее.

Analysis of clinical trial data revealed that there was a significant increase in the rate of vascular events like myocardial infarction or stroke with COX 2 inhibitors compared with placebo. These results led Merck to voluntarily withdraw (rofecoxib) from the market in September 2004 and to regulatory authorities imposing a boxed warning on the label of celecoxib. As of 2012 results have been converging on the hypothesis that the adverse cardiovascular effects are most likely due to inhibition of COX 2 in blood vessels, which leads to a decrease in the production of prostacyclin in them. Prostacyclin usually prevents platelet aggregation and vasoconstriction, so its inhibition can lead to excess clot formation and higher blood pressure. The mouse COX 2 gene was cloned by UCLA scientist Harvey Herschman, a finding published in 1991. The basic research leading to the discovery of COX 2 inhibitors has been the subject of at least two lawsuits. Brigham Young University has sued Pfizer, alleging breach of contract from relations BYU had with the company at the time of Simmons's work. A settlement was reached in April 2012 in which Pfizer agreed to pay $450 million. The other litigation is based on United States Pat. No. 6,048,850 owned by University of Rochester, which claimed a method to treat pain without causing gastro intestinal distress by selectively inhibiting COX 2. When the patent issued, the university sued Searle (later Pfizer) in a case called, University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.3d 916 (Fed. Cir. 2004). The court ruled in favor of Searle in 2004, holding in essence that the university had claimed a method requiring, yet provided no written description of, a compound that could inhibit COX 2 and therefore the patent was invalid. In the course of the search for a specific inhibitor of the negative effects of prostaglandins that spared the positive effects, it was discovered that prostaglandins could indeed be separated into two general classes that could loosely be regarded as "good prostaglandins" and "bad prostaglandins", according to the structure of a particular enzyme involved in their biosynthesis, cyclooxygenase. Prostaglandins whose synthesis involves the cyclooxygenase I enzyme, or COX 1, are responsible for maintenance and protection of the gastrointestinal tract, while prostaglandins whose synthesis involves the cyclooxygenase II enzyme, or COX 2, are responsible for inflammation and pain. The existing nonsteroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) differ in their relative specificities for COX 2 and COX 1; while aspirin and ibuprofen inhibit COX 2 and COX 1 enzymes, other NSAIDs appear to have partial COX 2 specificity, particularly meloxicam (Mobic). Aspirin is ≈170 fold more potent in inhibiting COX 1 than COX 2. Studies of meloxicam 7.5 mg per day for 23 days find a level of gastric injury similar to that of a placebo, and for meloxicam 15 mg per day a level of injury lower than that of other NSAIDs; however, in clinical practice meloxicam can still cause some ulcer complications. Valdecoxib and rofecoxib were about 300 times more potent at inhibiting COX 2 than COX 1, but too toxic for the heart, suggesting the possibility of relief from pain and inflammation without gastrointestinal irritation, and promising to be a boon for those who had previously experienced adverse effects or had comorbidities that could lead to such complications. Celecoxib is approximately 30 times more potent at inhibiting COX 2 than COX 1, with etoricoxib being 106 times more potent.

Мошенничество в исследованиях

С 1996 по 2009 год Скотт Рубен предположительно проводил клинические исследования по использованию ингибиторов COX-2, часто в комбинации с габапентином или прегабалином, для профилактики и лечения послеоперационной боли, исследования, которые в 2009 году были признаны сфальсифицированными. Рубен признал себя виновным, заплатил штраф, отбыл шестимесячный срок заключения и лишился медицинской лицензии. Обзор мета-анализов, использованных в доказательной медицине, проведенный в 2009 году, показал, что хотя некоторые обзоры потеряли свою актуальность после исключения исследований Рубена, выводы в большинстве из них остались прежними. В обзоре было установлено, что ключевые утверждения Рубена, требующие пересмотра, касались "отсутствия негативного влияния коксибов на заживление костей после операций на позвоночнике, благоприятных долгосрочных результатов профилактического применения коксибов, включая якобы сниженную частоту развития хронической боли после операций, а также анальгетической эффективности кеторолака или клонидина при добавлении к местным анестетикам для внутривенной регионарной анестезии".

Ранние препараты, ингибирующие COX-2

Celebrex (и другие торговые марки для celecoxib) был представлен в 1999 году и быстро стал самым часто назначаемым новым лекарственным средством в Соединенных Штатах. К октябрю 2000 года его продажи в США превысили 100 миллионов рецептов в год, что составило 3 миллиарда долларов, и продолжали расти. Только продажи Celebrex достигли 3,1 миллиарда долларов в 2001 году. Испанское исследование показало, что в период с января 2000 года по июнь 2001 года 7% рецептов на НПВС и 29% расходов на НПВС приходилось на ингибиторы COX-2. За период исследования доля ингибиторов COX-2 возросла с 10,03% до 29,79% от общего числа НПВС, назначаемых врачами-специалистами, и с 1,52% до 10,78% от числа НПВС, назначаемых врачами первичного звена (98,23% НПВС и 94,61% ингибиторов COX-2 назначались врачами первичного звена). Для врачей-специалистов рофекоксиб и целекоксиб были третьим и пятым наиболее часто назначаемыми НПВС, но первым и вторым по стоимости соответственно; для врачей первичного звена они были девятым и двенадцатым наиболее часто назначаемыми НПВС, а также первым и четвертым по стоимости. Усилия по продвижению и маркетингу поддерживались двумя крупными исследованиями: долгосрочным исследованием безопасности целекоксиба при артрите (CLASS), опубликованным в журнале JAMA, и исследованием гастроинтестинальных исходов применения Vioxx (VIGOR). Позже было доказано, что исследование VIGOR основывалось на ошибочных данных, и Vioxx в конечном итоге был отозван с рынка. Препарат стал центром спора об этике медицинских журналов. В исследовании VIGOR более 8000 пациентов были рандомизированы для получения напроксена или рофекоксиба (Vioxx). Оба исследования показали, что специфические для COX-2 НПВС связаны со значительно меньшим количеством нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. В исследовании CLASS, в котором целекоксиб в дозе 800 мг/сутки сравнивали с ибупрофеном 2400 мг/сутки и диклофенаком 150 мг/сутки при остеоартрите или ревматоидном артрите в течение шести месяцев, целекоксиб был связан со значительно меньшим количеством осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (0,44% против 1,27%, p = 0,04), при этом не было выявлено значимой разницы в частоте сердечно-сосудистых событий у пациентов, не принимавших аспирин для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты исследования VIGOR были опубликованы в 2000 году в журнале New England Journal of Medicine. Исследовательская группа утверждала, что "у пациентов, получавших рофекоксиб (0,4%), наблюдалось увеличение частоты инфаркта миокарда по сравнению с пациентами, получавшими напроксен (0,1%)", и что "у пациентов, получавших напроксен, было зарегистрировано 121 побочный эффект по сравнению с 56 у пациентов, принимавших рофекоксиб" – "замечательный результат для Merck", который "способствовал огромным продажам рофекоксиба". В сентябре 2001 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) направило предупредительное письмо генеральному директору Merck, в котором указывалось: "Ваша рекламная кампания игнорирует тот факт, что в исследовании VIGOR у пациентов, принимавших Vioxx, наблюдалось четырех-пятикратное увеличение частоты инфарктов миокарда (ИМ) по сравнению с пациентами, принимавшими сравниваемый нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) Напросин (напроксен)". Это привело к введению в апреле 2002 года предупреждений на упаковке Vioxx относительно повышенного риска сердечно-сосудистых событий (сердечного приступа и инсульта). К 2005 году журнал New England Journal of Medicine опубликовал редакционную статью, в которой обвинял Bombardier и соавторов в преднамеренном сокрытии данных. Клэр Бомбардье, ревматолог из Университета Торонто, утверждала, что исследование VIGOR показало, что Vioxx в дозе 50 мг/сутки имеет преимущества по сравнению с напроксеном при ревматоидном артрите, в частности, что Vioxx снижает риск симптоматических язв и клинических событий в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (перфорации, обструкции и кровотечения) на 54%, с 3% до 1,4%, риск осложненных событий в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (сложные перфорации, обструкции и кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта) на 57%, а риск кровотечения из любого отдела желудочно-кишечного тракта на 62%. Огромные маркетинговые усилия были направлены на использование этих публикаций; Vioxx был самым широко рекламируемым рецептурным препаратом в 2000 году, а Celebrex – седьмым, согласно данным IMS Health.

Celebrex (and other brand names for celecoxib) was introduced in 1999 and rapidly became the most frequently prescribed new drug in the United States. By October 2000, its US sales exceeded 100 million prescriptions per year for $3 billion, and was still rising. Sales of Celebrex alone reached $3.1 billion in 2001. A Spanish study found that between January 2000 and June 2001, 7% of NSAID prescriptions and 29% of NSAID expenditures were for COX 2 inhibitors. Over the period of the study, COX 2 inhibitors rose from 10.03% of total NSAIDs prescribed by specialty physicians to 29.79%, and from 1.52% to 10.78% of NSAIDs prescribed by primary care physicians (98.23% of NSAIDs and 94.61% of COX 2 inhibitors were prescribed by primary care physicians). For specialty physicians, rofecoxib and celecoxib were third and fifth most frequently prescribed NSAIDs but first and second in cost, respectively; for primary care physicians they were ninth and twelfth most frequently prescribed NSAIDs and first and fourth in cost. Sales and marketing efforts were supported by two large trials, the Celecoxib Long term Arthritis Safety Study (CLASS) in JAMA, and the Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). The VIGOR trial was later proven to have been based on faulty data, and Vioxx was eventually withdrawn from the market. was at the center of a dispute about the ethics of medical journals. In the VIGOR trial, over 8,000 patients were randomized to receive either naproxen or rofecoxib (Vioxx). Both studies concluded that COX 2 specific NSAIDs were associated with significantly fewer adverse gastrointestinal effects. In the CLASS trial which compared Celebrex 800 mg/day to ibuprofen 2400 mg/day and diclofenac 150 mg/day for osteoarthritis or rheumatoid arthritis for six months, Celebrex was associated with significantly fewer upper gastrointestinal complications (0.44% vs. 1.27%, p = 0.04), with no significant difference in incidence of cardiovascular events in patients not taking aspirin for cardiovascular prophylaxis. The VIGOR trial results were published in 2000 in the New England Journal of Medicine Bombardier and his research team claimed that there was "an increase in myocardial infarction in the patients given rofecoxib (0.4%) compared with those given naproxen (0.1%)" and "patients given naproxen experienced 121 side effects compared with 56 in the patients taking rofecoxib," a "marvellous result for Merck" which "contributed to huge sales of rofecoxib." In September 2001, the United States Food and Drug Administration (FDA) sent a warning letter to the CEO of Merck, stating, "Your promotional campaign discounts the fact that in the VIGOR study, patients on Vioxx were observed to have a four to five fold increase in myocardial infarctions (MIs) compared to patients on the comparator nonsteroidal anti inflammatory drug (NSAID), Naprosyn (naproxen)." This led to the introduction, in April 2002, of warnings on Vioxx labeling concerning the increased risk of cardiovascular events (heart attack and stroke). By 2005 The New England Journal of Medicine published an editorial accusing the Bombardier et al. of deliberately withholding data. Claire Bombardier, a University of Toronto rheumatologist, had claimed that the VIGOR trial showed that Vioxx 50 mg/day had benefits over naproxen for rheumatoid arthritis, specifically that Vioxx reduced the risk of symptomatic ulcers and clinical upper gastrointestinal events (perforations, obstructions and bleeding) by 54%, to 1.4% from 3%, the risk of complicated upper gastrointestinal events (complicated perforations, obstructions and bleeding in the upper gastrointestinal tract) by 57%, and the risk of bleeding from anywhere in the gastrointestinal tract by 62%. An enormous marketing effort capitalized on these publications; Vioxx was the most heavily advertised prescription drug in 2000, and Celebrex the seventh, according to IMS Health.

Нейробластомы

Небольшие опухоли симпатической нервной системы (нейробластомы) демонстрируют аномальные уровни экспрессии COX 2. Данные исследования показывают, что переэкспрессия фермента COX 2 оказывает негативное влияние на опухолевый супрессор p53. p53 – это транскрипционный фактор апоптоза, который обычно находится в цитозоле. При необратимом повреждении клеточной ДНК, p53 транспортируется в ядро, где стимулирует апоптоз, опосредованный p53. Два метаболита COX 2, простагландин А2 (PGA2) и А1 (PGA1), при высоких концентрациях, связываются с p53 в цитозоле и подавляют его способность проникать в ядро. Это фактически удерживает p53 в цитозоле и препятствует апоптозу. Коксибы, такие как Celebrex (целекоксиб), селективно ингибируя переэкспрессированную COX 2, позволяют p53 функционировать нормально. Функциональный p53 позволяет клеткам нейробластомы с поврежденной ДНК запускать апоптоз, что останавливает рост опухоли. Увеличение регуляции COX 2 также связано с фосфорилированием и активацией E3 убиквитин-лигазы HDM2 – белка, который участвует в убиквитинировании и последующем разрушении p53. Механизм гиперактивности HDM2 при нейробластоме неизвестен. Исследования показали, что ингибиторы COX 2 блокируют фосфорилирование HDM2, предотвращая его активацию. In vitro применение ингибиторов COX 2 снижает уровень активного HDM2 в клетках нейробластомы. Точный механизм, посредством которого ингибиторы COX 2 блокируют фосфорилирование HDM2, неизвестен, однако это опосредованное снижение концентрации активного HDM2 восстанавливает клеточные уровни p53. После лечения ингибитором COX 2 восстановленная функция p53 позволяет клеткам нейробластомы с поврежденной ДНК запускать апоптоз, уменьшая размер и рост опухоли.