Введение

Иммуносупрессивный препарат

Такролимус, продаваемый под торговым названием Prograf среди прочих, является иммуносупрессивным препаратом. После аллогенной трансплантации органа риск отторжения органа умеренный. Для снижения риска отторжения органа назначают такролимус. Препарат также может быть доступен в виде местного средства для лечения заболеваний, опосредованных Т-клетками, таких как экзема и псориаз. Например, его назначают при тяжелом рефрактерном увеите после трансплантации костного мозга, при обострениях минимальных изменений болезни, болезни Кимуры и витилиго. Он может использоваться для лечения синдрома сухого глаза у кошек и собак. Такролимус ингибирует кальцинеурин, который участвует в продукции интерлейкина-2, молекулы, способствующей развитию и пролиферации Т-клеток, как части приобретенного (или адаптивного) иммунного ответа организма. Химически это макролидный лактон, впервые выделенный в 1987 году из ферментационного бульона образца японской почвы, содержащего бактерию Streptomyces tsukubensis. Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В 2021 году он был 296-м наиболее часто назначаемым лекарством в Соединенных Штатах, по результатам более чем 500 000 рецептов.

Трансплантация органов

Он обладает сходными иммуносупрессивными свойствами с циклоспорином, но значительно более выраженными. В одном исследовании иммуносупрессия с использованием такролимуса была связана со значительно более низкой частотой острой отторжки по сравнению с иммуносупрессией на основе циклоспорина (30,7% против 46,4%). В течение первого года после трансплантации печени клинические результаты при применении такролимуса лучше, чем при применении циклоспорина. Долгосрочные результаты улучшились не в той же мере. Такролимус обычно назначают в составе послетрансплантационной поддерживающей терапии, включающей стероиды, микофенолат и ингибиторы рецепторов IL-2, такие как базиликсимаб. Дозировка подбирается для достижения целевых концентраций в крови в определенные моменты времени после приема препарата.

Кожа

В качестве мази такролимус применяется для лечения дерматита (экземы), в частности атопического дерматита, если наружные кортикостероиды и смягчающие средства не оказывают достаточного эффекта. Он подавляет воспаление аналогично стероидам и столь же эффективен, как стероид средней силы. Важным преимуществом такролимуса является то, что, в отличие от стероидов, он не вызывает истончения кожи (атрофии) и других побочных эффектов, связанных с применением стероидов.

Глаза

Раствор такролимуса в виде капель иногда назначают ветеринары при кератоконъюнктивите и других заболеваниях, связанных с сухостью глаз, у домашних кошек, собак и лошадей. Его исследовали для применения в лечении глаз у людей.

Прием внутрь или внутривенно

Побочные эффекты могут быть серьезными и включать инфекции, повреждение сердца, гипертонию, нечеткость зрения, проблемы с печенью и почками (нефротоксичность такролимуса), гиперкалиемию, гипомагниемию, гипергликемию, сахарный диабет, зуд, повреждение легких (сиролимус также вызывает повреждение легких) и различные нейропсихиатрические расстройства, такие как потеря аппетита, бессонница, синдром обратимой энцефалопатии задней ямки, спутанность сознания, слабость, депрессия, яркие кошмары, спазмы, невропатия, судороги, тремор и кататония. Кроме того, препарат может потенциально усугубить течение существующих грибковых или инфекционных заболеваний, таких как опоясывающий лишай или инфекции, вызванные вирусом полиомы, а также повысить риск развития рака кожи. Вероятность возникновения этих эффектов, по-видимому, связана с интенсивностью и продолжительностью лечения.

Местоположение

Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с применением местных мазей такролимуса, особенно при использовании на обширных участках кожи, являются ощущение жжения или зуда при первых применениях, а также повышенная чувствительность к солнечному свету и теплу в области нанесения. Реже наблюдаются симптомы, подобные гриппу, головная боль, кашель и ощущение жжения в глазах.

Риски рака

Такролимус и препарат, родственный ему, используемый для лечения экземы (пимекролимус), ранее подозревались в повышении риска развития рака, однако этот вопрос остаётся спорным. В марте 2005 года FDA выпустило предупреждение о безопасности препарата, основанное на данных, полученных на животных моделях и по результатам наблюдения за небольшим числом пациентов. До получения более убедительных результатов дальнейших исследований на людях, FDA рекомендует информировать пациентов о потенциальных рисках. Тем не менее, современные британские дерматологи не рассматривают этот риск как значимый и всё чаще рекомендуют использовать эти новые препараты. Систематический обзор и метаанализ, опубликованные в журнале The Lancet Child & Adolescent Health в 2023 году, с умеренной степенью достоверности показали отсутствие связи между применением этих двух препаратов и повышенным риском развития рака.

Взаимодействия

Также как и циклоспорин, он обладает широким спектром взаимодействий. Такролимус преимущественно метаболизируется системой цитохрома P450 печеночных ферментов, и существует множество веществ, которые взаимодействуют с этой системой, индуцируя или ингибируя ее метаболическую активность. К взаимодействиям относится взаимодействие с грейпфрутом, которое увеличивает концентрацию такролимуса в плазме крови. Поскольку инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов после трансплантации, наиболее часто сообщаемыми взаимодействиями являются взаимодействия с антимикробными препаратами. Макролидные антибиотики, включая эритромицин и кларитромицин, а также некоторые новые классы противогрибковых препаратов, особенно азолы (флуконазол, вориконазол), повышают уровень такролимуса, конкурируя за цитохромные ферменты. В частности, такролимус снижает активность пептидилпролил-изомеразы, связываясь с иммунофилином FKBP12 (FK506-связывающим белком), образуя новый комплекс. Этот комплекс FKBP12–FK506 взаимодействует с кальцинеурином и ингибирует его, тем самым подавляя как передачу сигнала Т-лимфоцитами, так и транскрипцию IL-2. Хотя этот механизм действия схож с механизмом действия циклоспорина, частота острых отторжений при применении такролимуса ниже, чем при применении циклоспорина.

Фармакокинетика

Пероральный такролимус медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте, с общей биодоступностью от 20 до 25% (но с колебаниями от 5 до 67%) и достижением максимальных концентраций в плазме крови (Cmax) через один-три часа. Прием препарата во время еды, особенно богатой жирами, замедляет всасывание и снижает биодоступность. В крови такролимус преимущественно связан с эритроцитами; лишь 5% находится в плазме, из которых более 98,8% связано с белками плазмы. Вещество метаболизируется в печени, главным образом посредством CYP3A, а также в стенке кишечника. Все метаболиты, обнаруженные в кровотоке, неактивны. Период полувыведения значительно варьируется и, по-видимому, выше у здоровых людей (в среднем 43 часа), чем у пациентов после трансплантации печени (12 часов) или почек (16 часов) из-за различий в клиренсе. Такролимус преимущественно выводится с фекалиями в форме его метаболитов. Многочисленные исследования показали, что у лиц, гомозиготных по аллелю G, наблюдаются более высокие концентрации такролимуса и требуется более низкая доза препарата по сравнению с лицами, не являющимися гомозиготами по аллелю G. Достижение целевых концентраций такролимуса важно – при слишком низких уровнях существует риск отторжения трансплантата, а при слишком высоких – риск токсичности препарата. Имеются данные, указывающие на то, что дозирование пациентов на основе генотипа rs776746 может привести к более быстрому и частому достижению целевых уровней такролимуса. Однако недостаточно убедительных доказательств того, что дозирование на основе генотипа rs776746 улучшает клинические исходы (например, снижает риск отторжения трансплантата или токсичности препарата), вероятно, потому, что пациенты, принимающие такролимус, подвергаются терапевтическому лекарственному мониторингу. Исследования показали, что генетические полиморфизмы генов, отличных от CYP3A5, таких как NR1I2 (кодирующий PXR), также оказывают существенное влияние на фармакокинетику такролимуса.

История

Такролимус был обнаружен в 1987 году; он был одним из первых макролидных иммуносупрессоров, открытие которого предшествовало обнаружению рапамицина (сиролимуса) на Рапа-Нуи (Остров Пасхи) в 1975 году. Он производится почвенной бактерией Streptomyces tsukubensis. Название «такролимус» происходит от «Цукубского макролидного иммуносупрессора». Ранняя разработка (этап исследования нового лекарственного препарата) такролимуса, который в то время имел кодовое обозначение FK 506, проходила в течение следующих нескольких лет. Первоисточник информации об этом процессе содержится в мемуарах Томаса Старцла 1992 года. Такролимус впервые был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1994 году для применения при трансплантации печени; показания к применению были расширены и включили трансплантацию почки. Дженерические версии такролимуса были одобрены в США в 2017 году. Такролимус был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в 2002 году для лечения атопического дерматита средней и тяжелой степени. В 2007 году показания к применению были расширены и включили профилактику отторжения трансплантата у взрослых реципиентов аллотрансплантатов почки или печени, а также лечение аллотрансплантатов, резистентных к терапии другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, у взрослых. В 2009 году показания к применению были расширены и включили профилактику отторжения трансплантата у взрослых и детей, получающих аллотрансплантаты почки, печени или сердца, а также лечение аллотрансплантатов, резистентных к терапии другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, у взрослых и детей.

Доступные формы

Брендированный препарат принадлежит компании Astellas Pharma и продается под торговой маркой Prograf, с применением два раза в день. Ряд других производителей имеют регистрацию на продажу альтернативных брендов препарата с двухкратным режимом приема. Препараты с однократным режимом приема, имеющие регистрацию, включают Advagraf (Astellas Pharma) и Envarsus (в США продается как Envarsus XR компанией Veloxis Pharmaceuticals, а в Европе – компанией Chiesi). Существует несколько возможных путей биосинтеза такролимуса. Основными структурными единицами для биосинтеза являются: одна молекула 4,5-дигидроксициклогекс-1-енкарбоновой кислоты (DHCHC) в качестве исходной единицы, четыре молекулы малонил-КоА, пять молекул метилмалонил-КоА и одна молекула аллильмалонил-КоА в качестве удлиняющих единиц. Однако две молекулы малонил-КоА могут быть заменены двумя молекулами метоксималонил-КоА. После замены двух молекул малонил-КоА дальнейшие этапы модификации после синтеза не требуются при замещении на две молекулы метоксималонил-КоА. Биосинтез метоксималонил-КоА к белку-переносчику ацила осуществляется при участии пяти ферментов (fkbG, fkbH, fkbI, fkbJ и fkbK). Аллильмалонил-КоА также может быть заменен пропионилмалонил-КоА.

Нефрит волчанки

Такролимус показал способность снижать риск серьезных инфекций и одновременно повышать вероятность ремиссии функции почек при волчаночном нефрите.

язвенный колит

Такролимус использовался для подавления воспаления, связанного с язвенным колитом (УК), формой воспалительного заболевания кишечника. Несмотря на то, что применение такролимуса почти исключительно ограничено клиническими исследованиями, он продемонстрировал значительную эффективность в купировании обострений УК. Обновленный систематический обзор Кокрана, опубликованный в 2022 году, показал, что такролимус может превосходить плацебо в достижении ремиссии и улучшения состояния при УК.