Вирус молочной железы мыши (MMTV): характеристика и механизмы действия.

Введение

Вид вируса

Вирус опухоли молочной железы мыши (MMTV) – это ретровирус, передающийся с молоком, подобно вирусам HTL, HI и BLV. Он относится к роду Betaretrovirus. Ранее MMTV был известен как вирус Биттнера, а до этого – как "молочный фактор", что отражает внехромосомную вертикальную передачу рака молочной железы у мышей посредством искусственного вскармливания, продемонстрированную в 1936 году Джоном Джозефом Биттнером, работавшим в лаборатории Джексона в Бар-Харбор, штат Мэн. Биттнер выдвинул теорию о том, что канцерогенный агент, или "молочный фактор", может передаваться от больных раком матерей молодым мышам с вирусом, содержащимся в материнском молоке. Большинство опухолей молочной железы у мышей вызывается вирусом опухоли молочной железы мыши.

Инфекция и жизненный цикл

Несколько штаммов мышей переносят вирус эндогенно, но он также передается вертикально через молоко от матери к потомству. Он содержится в виде ДНК-провируса, интегрированного в ДНК молочных лимфоцитов. Вирусы транспортируются через желудочно-кишечный тракт к пейеровым бляшкам, где они инфицируют макрофаги нового хозяина, а затем лимфоциты. Вирус опухоли молочной железы мыши (MMTV) ранее классифицировался как простой ретровирус; однако недавно было установлено, что MMTV кодирует дополнительный саморегулирующийся белок для экспорта мРНК, Rem, который имеет сходство с белком Rev вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и поэтому является первым задокументированным сложным муринным ретровирусом. MMTV кодирует ретровирусные структурные гены и дополнительно – суперантиген. Это стимулирует Т-лимфоциты с определенным типом Vβ-цепи в их Т-клеточном рецепторе, что, в свою очередь, стимулирует пролиферацию В-клеток, увеличивая популяцию клеток, восприимчивых к инфицированию. Во время полового созревания вирус проникает в молочные железы с мигрирующими лимфоцитами и инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки молочной железы. Как ретровирус, MMTV способен встраивать свой вирусный геном в геном хозяина. РНК-геном вируса обратной транскрипцией, осуществляемой обратной транскриптазой, превращается в ДНК. Это промежуточное состояние ДНК вируса называется провирусом. Когда вирусная ДНК вставляется внутрь или даже рядом с геном, она может изменять экспрессию этого гена и потенциально создавать онкоген, который в конечном итоге может привести к развитию рака. Вирусный геном способен вызывать рак только в том случае, если он изменяет экспрессию онкогена. Если вирусный геном встраивается в "молчащую" область генома хозяина, он безвреден или может вызывать другие заболевания. Высокие уровни MMTV экспрессируются при лимфоидных лейкемиях мышиных штаммов GR и DBA/2, содержащих дополнительные интегрированные провирусы MMTV. Эти лейкемии становятся активными при переносе клеток другим мышам. После встраивания генома вируса в геном хозяина он способен транскрибировать собственные вирусные гены. В экспериментах Ф.У. Рейсса и Дж.М. Кофина (2000) упоминается, что экспрессия генома вируса активируется энхансером, присутствующим в области U3 длинного терминального повтора генома. Кроме того, экспрессия генома активируется специфически в клетках молочной железы. Альтернативно, потомство может быть инфицировано вертикально посредством эндогенной инфекции, унаследовав вирус непосредственно от матери в зародышевой линии. Мыши, инфицированные таким образом, имеют более высокую частоту возникновения опухолей. Ретровирус становится эндогенным для хозяина после встраивания провирусной ДНК в хромосомную ДНК. В результате у мышей с эндогенным MMTV ДНК вируса присутствует в каждой клетке их тела, поскольку вирус содержится в ДНК сперматозоида или яйцеклетки, из которых произошло животное.

Several mouse strains carry the virus endogenously, but it is also transmitted vertically via milk from mother to pup. It is contained as a DNA provirus integrated in the DNA of milk lymphocytes. The viruses become transported through the gastrointestinal tract to the Peyer's patches where they infect the new host's macrophages, and then lymphocytes. The mouse mammary tumor virus (MMTV) has formerly been classified as a simple retrovirus; however, it has recently been established, that MMTV encodes an extra self regulatory mRNA export protein, Rem, with resemblance to the human immunodeficiency virus (HIV) Rev protein, and is therefore the first complex murine retrovirus to be documented. MMTV codes for the retroviral structural genes and additionally for a superantigen. This stimulates T lymphocytes with a certain type of V beta chain in their T cell receptor, which in turn stimulates B cell proliferation increasing the population of cells that can be infected. During puberty, the virus enters the mammary glands with migrating lymphocytes and infects proliferating mammary gland epithelial cells. As a retrovirus the MMTV is able to insert its viral genome in the host genome. The virus RNA genome is reverse transcribed by reverse transcriptase into DNA. This DNA intermediate state of the virus is called the provirus. When the virus DNA is inserted inside or even near a gene, it is able to change the expression of that gene and potentially produce an oncogene which might eventually develop into cancer. The viral genome is able to cause cancer only if it alters the expression of an oncogene. If the viral genome is inserted in a "silent" region of the host genome then it is harmless or may cause other diseases. High levels of MMTV are expressed in lymphoid leukemias of mouse strain GR and DBA/2 which contain extra integrated MMTV proviruses. These leukemias are active when cells are transferred to other mice. When the virus genome is inserted inside the host genome it is then able to transcribe its own viral genes. In F. U. Reuss and J. M. Coffin (2000) experiments it is mentioned that the expression of the virus genome is activated by an enhancer element that is present in the U3 region of the long terminal repeat of the genome. In addition the expression of the genome is activated specifically in the mammary gland cells. Alternatively, pups can be infected vertically through endogenous infection, inheriting the virus directly from their mother in the germline. Mice that become infected in this way have higher rates of occurrence of tumors. A retrovirus is endogenous to its host once the proviral DNA is inserted into the chromosomal DNA. As a result, mice with endogenous MMTV have the virus's DNA in every cell of its body, as the virus is present in the DNA of the sperm or egg cell from which the animal is conceived.

Гормональная реакция интегрированной ДНК MMTV

Эндогенная MMTV реагирует на весь спектр гормонов, регулирующих нормальное развитие молочной железы и лактацию, и показала реакцию на стероидные гормоны (андрогены, глюкокортикоиды и прогестины), а также на пролактин. Когда мышь достигает половой зрелости, вирус начинает экспрессировать свою матричную РНК в тканях, чувствительных к эстрогену. В результате, после полового созревания все клетки молочной железы будут содержать активный ретровирус и начнут реплицироваться в геноме, экспрессируя вирусную матричную РНК во всех новых клетках молочной ткани. У человека при раке молочной железы средний Т-антиген полиомы не был обнаружен.