Лейкотриены: медиаторы воспаления и их роль в иммунных реакциях.

Введение

Класс молекул медиаторов воспаления

Лейкотриены – это семейство эйкозаноидных медиаторов воспаления, образующихся в лейкоцитах в результате окисления арахидоновой кислоты (АА) и незаменимой жирной кислоты эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) ферментом арахидонат-5-липоксигеназой. Лейкотриены используют липидную сигнализацию для передачи информации либо клетке, которая их производит (автокринная сигнализация), либо соседним клеткам (паракринная сигнализация) с целью регуляции иммунных ответов. Производство лейкотриенов обычно сопровождается выработкой гистамина и простагландинов, которые также выступают в роли медиаторов воспаления. Одна из их функций (в частности, лейкотриена D4) заключается в провоцировании сокращений гладкой мускулатуры, выстилающей бронхиолы; их чрезмерная выработка является основной причиной воспаления при астме и аллергическом рините. Антагонисты лейкотриенов применяются для лечения этих заболеваний путем ингибирования выработки или активности лейкотриенов.

История и название

Название лейкотриен, введенное шведским биохимиком Бенгтом Самуэльссоном в 1979 году, происходит от слов «лейкоцит» и «триен» (указывающих на наличие трех конъюгированных двойных связей в соединении). Вещество, которое впоследствии было названо лейкотриеном С, – «медленно реагирующее вещество, стимулирующее гладкую мускулатуру» (SRS) – было впервые описано между 1938 и 1940 годами Фельдбергом и Келлавеем. Исследователи выделили SRS из ткани легких после продолжительного периода воздействия змеиного яда и гистамина.

Цистеиниллейкотриены

LTC4, LTD4, LTE4 и LTF4 часто называют цистеинил-лейкотриенами из-за наличия в их структуре аминокислоты цистеина. Цистеинил-лейкотриены составляют медленно реагирующее вещество анафилаксии (SRS A). LTF4, как и LTD4, является метаболитом LTC4, но, в отличие от LTD4, которому не хватает глутаминового остатка глутатиона, LTF4 лишен глицинового остатка глутатиона.

LTB4

LTB4 синтезируется in vivo из LTA4 ферментом LTA4-гидролазой. Его основная функция заключается в привлечении нейтрофилов в участки повреждения тканей, однако он также способствует выработке воспалительных цитокинов различными иммунными клетками. Препараты, блокирующие действие LTB4, продемонстрировали некоторую эффективность в замедлении прогрессирования заболеваний, опосредованных нейтрофилами.

LTG4

Также было высказано предположение о существовании LTG4, метаболита LTE4, в котором цистеинильная группа окислена до альфа-кетокислоты (то есть цистеин замещен пируватом). Об этом предполагаемом лейкотриене известно крайне мало.

LTB5

Лейкотриены, происходящие из омега-3 класса эйкозапентаеновой кислоты (EPA), обладают сниженным воспалительным действием. У людей, в рацион которых была добавлена эйкозапентаеновая кислота, нейтрофилы производят лейкотрин B5 наряду с лейкотрином B4. LTB5 вызывает агрегацию нейтрофилов крысы, хемотаксис полиморфноядерных нейтрофилов человека (PMN), высвобождение лизосомальных ферментов из PMN человека и потенцирование плазменной эксудации, индуцированной брадикинином, однако по сравнению с LTB4 его активность как минимум в 30 раз ниже.

Синтез

Лейкотриены синтезируются в клетке из арахидоновой кислоты посредством арахидоната 5-липоксигеназы. Каталитический механизм включает в себя внедрение кислородного фрагмента в определенную позицию в цепи арахидоновой кислоты. Путь липоксигеназы активен в лейкоцитах и других иммунокомпетентных клетках, включая мастоциты, эозинофилы, нейтрофилы, моноциты и базофилы. При активации этих клеток арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов клеточной мембраны фосфолипазой A2 и передается 5-липоксигеназе активатором 5-липоксигеназы (FLAP). 5-Липоксигеназа (5 LO) использует FLAP для превращения арахидоновой кислоты в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5 HPETE), которая спонтанно восстанавливается до 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (5 HETE). Фермент 5 LO вновь воздействует на 5 HETE, превращая ее в лейкотриен A4 (LTA4) – нестабильный эпоксид. 5 HETE может быть далее метаболизирована до 5-оксо-ЭТЭ и 5-оксо-15-гидрокси-ЭТЭ, которые обладают провоспалительными свойствами, сходными, но не идентичными действиям LTB4, и опосредуются не рецепторами LTB4, а рецептором OXE (см. 5-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту и 5-оксоэйкозатетраеновую кислоту). В клетках, оснащенных LTA-гидролазой, таких как нейтрофилы и моноциты, LTA4 превращается в дигидроксикислотный лейкотриен LTB4, который является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов, действующим на рецепторы BLT1 и BLT2 на плазматической мембране этих клеток. В клетках, экспрессирующих LTC4-синтазу, таких как мастоциты и эозинофилы, LTA4 конъюгируется с трипептидом глутатионом, образуя первый из цистеинил-лейкотриенов – LTC4. Вне клетки LTC4 может быть преобразована повсеместно распространенными ферментами последовательно в LTD4 и LTE4, которые сохраняют биологическую активность. Цистеинил-лейкотриены действуют на свои клеточные рецепторы CysLT1 и CysLT2 в клетках-мишенях, вызывая сокращение гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, повышение проницаемости мелких кровеносных сосудов, усиление секреции слизи в дыхательных путях и кишечнике, а также привлечение лейкоцитов к очагам воспаления. Как LTB4, так и цистеинил-лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) частично расщепляются в местных тканях и в конечном итоге превращаются в неактивные метаболиты в печени.

Leukotrienes are synthesized in the cell from arachidonic acid by arachidonate 5 lipoxygenase. The catalytic mechanism involves the insertion of an oxygen moiety at a specific position in the arachidonic acid backbone. The lipoxygenase pathway is active in leukocytes and other immunocompetent cells, including mast cells, eosinophils, neutrophils, monocytes, and basophils. When such cells are activated, arachidonic acid is liberated from cell membrane phospholipids by phospholipase A2, and donated by the 5 lipoxygenase activating protein (FLAP) to 5 lipoxygenase. 5 Lipoxygenase (5 LO) uses FLAP to convert arachidonic acid into 5 hydroperoxyeicosatetraenoic acid (5 HPETE), which spontaneously reduces to 5 hydroxyeicosatetraenoic acid (5 HETE). The enzyme 5 LO acts again on 5 HETE to convert it into leukotriene A4 (LTA4), an unstable epoxide. 5 HETE can be further metabolized to 5 oxo ETE and 5 oxo 15 hydroxy ETE, all of which have pro inflammatory actions similar but not identical to those of LTB4 and mediated not by LTB4 receptors but rather by the OXE receptor (see 5 Hydroxyeicosatetraenoic acid and 5 Oxo eicosatetraenoic acid). In cells equipped with LTA hydrolase, such as neutrophils and monocytes, LTA4 is converted to the dihydroxy acid leukotriene LTB4, which is a powerful chemoattractant for neutrophils acting at BLT1 and BLT2 receptors on the plasma membrane of these cells. In cells that express LTC4 synthase, such as mast cells and eosinophils, LTA4 is conjugated with the tripeptide glutathione to form the first of the cysteinyl leukotrienes, LTC4. Outside the cell, LTC4 can be converted by ubiquitous enzymes to form successively LTD4 and LTE4, which retain biological activity. The cysteinyl leukotrienes act at their cell surface receptors CysLT1 and CysLT2 on target cells to contract bronchial and vascular smooth muscle, to increase permeability of small blood vessels, to enhance secretion of mucus in the airway and gut, and to recruit leukocytes to sites of inflammation. Both LTB4 and the cysteinyl leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4) are partly degraded in local tissues, and ultimately become inactive metabolites in the liver.

Функция

Лейкотриены действуют главным образом на подсемейство G-белок-связанных рецепторов. Они также могут воздействовать на рецепторы, активированные пролифераторами пероксисом. Лейкотриены участвуют в астматических и аллергических реакциях и способствуют поддержанию воспалительных реакций. Несколько антагонистов лейкотриеновых рецепторов, таких как монтелукаст и зафирлукаст, используются для лечения астмы. Последние исследования указывают на роль 5-липоксигеназы в развитии сердечно-сосудистых и нейропсихиатрических заболеваний. Лейкотриены являются важными медиаторами воспалительного ответа. Некоторые из них, например LTB4, обладают хемотаксическим эффектом в отношении мигрирующих нейтрофилов и, таким образом, способствуют доставке необходимых клеток в ткани. Лейкотриены также оказывают выраженное влияние на бронхоконстрикцию и увеличивают сосудистую проницаемость.

Роль цистеинил-лейкотриенов

Рецепторы цистеинил-лейкотриена CYSLTR1 и CYSLTR2 присутствуют на тучных клетках, эозинофилах и эндотелиальных клетках. При взаимодействии с цистеинил-лейкотриенами они могут стимулировать провоспалительные процессы, такие как адгезия эндотелиальных клеток и продукция хемокинов тучными клетками. Помимо опосредования воспаления, они индуцируют астму и другие воспалительные заболевания, тем самым снижая воздушный поток к альвеолам. У пациентов с астмой было зарегистрировано повышение уровня цистеинил-лейкотриенов, наряду с 8-изопростаном, в конденсате выдыхаемого воздуха, что коррелирует со степенью тяжести заболевания. Цистеинил-лейкотриены также могут играть роль в нежелательных лекарственных реакциях в целом и, в частности, в нежелательных реакциях, вызванных контрастными веществами. В избыточном количестве цистеинил-лейкотриены могут вызывать анафилактический шок.

Лейкотриены при деменции

В исследованиях на животных было обнаружено, что лейкотриены играют важную роль на поздних стадиях болезни Альцгеймера и связанных с ней деменций. У трансгенных мышей, у которых развивается тау-патология, было установлено, что "зилеутон, препарат, ингибирующий образование лейкотриенов путем блокирования фермента 5-липоксигеназы", восстанавливает утраченную память.