Введение
Класс ферментов
Циклооксигеназа (COX), официально известная как простагландиноэндопероксидсинтаза (PTGS), является ферментом (в частности, семейством изоферментов), ответственным за биосинтез простаноидов, включая тромбоксан и простагландины, такие как простациклин, из арахидоновой кислоты. Являясь членом семейства животных гемапероксидаз, она также известна как простагландин G/H-синтаза. Специфическая катализируемая реакция – это превращение арахидоновой кислоты в простагландин H2 через нестабильный промежуточный продукт простагландин G2. Фармакологическое ингибирование COX может облегчить симптомы воспаления и боли. В медицине обозначение "COX" встречается чаще, чем "PTGS". В генетике "PTGS" официально используется для обозначения этого семейства генов и белков, поскольку обозначение "COX" уже использовалось для семейства цитохром-с-оксидаз. Таким образом, два изофермента, обнаруженных у человека – PTGS1 и PTGS2, часто называют COX 1 и COX 2 в медицинской литературе. Названия "простагландиносинтаза (PHS)", "простагландинообразователь (PHS)" и "простагландиноэндопероксидсинтаза (PES)" – это устаревшие термины, которые иногда используются для обозначения COX.
Биология
С точки зрения молекулярной биологии, COX 1 и COX 2 имеют схожую молекулярную массу, примерно 70 и 72 кДа соответственно, и демонстрируют 65% гомологии аминокислотных последовательностей и почти идентичные каталитические центры. Оба белка состоят из трех доменов: N-концевого EGF-подобного домена, небольшого 4-спирального мембранного якоря и основного каталитического домена гема пероксидазы. Оба образуют димеры. Мембранный якорь закрепляет белки в мембранах эндоплазматической сети (ЭР) и микросом.
Фармакология
COX является распространенной мишенью для противовоспалительных препаратов. Наиболее существенное различие между изоферментами, позволяющее проводить селективное ингибирование, заключается в замене изолейцина в положении 523 в COX-1 на валин в COX-2. Меньший остаток Val523 в COX-2 обеспечивает доступ к гидрофобному боковому карману в ферменте (доступ к которому Ile523 стерически затрудняет). Лекарственные молекулы, такие как DuP 697 и коксибы, полученные на его основе, связываются с этим альтернативным участком и считаются селективными ингибиторами COX-2. Рофекоксиб (торговое название Vioxx) был отозван с рынка в 2004 году в связи с опасениями по поводу его безопасности. Некоторые другие селективные НПВС, такие как целекоксиб и эторикоксиб, до сих пор доступны на рынке.
Естественное ингибирование КОКС
Кулинарные грибы, такие как маитаке, могут частично ингибировать COX 1 и COX 2. Различные флавоноиды были обнаружены как ингибиторы COX 2. Рыбьи масла предоставляют альтернативные жирные кислоты арахидоновой кислоте. Эти кислоты могут быть преобразованы COX во некоторые противовоспалительные простациклины вместо провоспалительных простагландинов. Гиперфорин, как было показано, ингибирует COX 1 примерно в 3-18 раз сильнее, чем аспирин. Кальцитриол (витамин D) значительно ингибирует экспрессию гена COX 2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении низких доз аспирина с ингибиторами COX 2 из-за потенциального увеличения повреждения слизистой оболочки желудка. Увеличение экспрессии COX 2 при подавлении COX 1 аспирином считается важным для усиления защитных механизмов слизистой оболочки и уменьшения эрозии, вызванной аспирином.
Побочные эффекты ингибиторов КОКС на сердечно-сосудистую систему
Ингибиторы КОКС-2 повышают риск атеротромбоза даже при кратковременном применении. Анализ 138 рандомизированных исследований с участием почти 150 000 участников, проведенный в 2006 году, показал, что селективные ингибиторы КОКС-2 ассоциируются с умеренно повышенным риском сосудистых событий, главным образом из-за двукратного увеличения риска инфаркта миокарда, а также с тем, что высокие дозы некоторых традиционных НПВС (таких как диклофенак и ибупрофен, но не напроксен) ассоциируются с аналогичным повышением риска сосудистых событий. Рыбий жир (например, масло печени трески) рассматривается как разумная альтернатива для лечения ревматоидного артрита и других состояний, поскольку он представляет меньший сердечно-сосудистый риск по сравнению с другими методами лечения, включая НПВС.