Введение
Белые кровяные клетки, секретирующие большое количество антител.
Плазменные клетки, также называемые плазменными В-клетками или эффекторными В-клетками, – это белые кровяные клетки, которые происходят из лимфоидных органов из В-клеток и секретируют значительное количество белков, называемых антителами, в ответ на предъявление специфических веществ, называемых антигенами. Эти антитела транспортируются из плазменных клеток кровяной плазмой и лимфатической системой к месту расположения антигена-мишени (чужеродного вещества), где они запускают его нейтрализацию или уничтожение. В-клетки дифференцируются в плазменные клетки, которые производят молекулы антител, структура которых тесно соответствует рецепторам предшествующей В-клетки.
Структура
Плазменные клетки — это крупные лимфоциты с обильной цитоплазмой и характерным видом при световой микроскопии. Они характеризуются базофильной цитоплазмой и эксцентрическим ядром, содержащим гетерохроматин, расположенный в виде характерного рисунка, напоминающего колесо или циферблат часов. В цитоплазме также присутствует светлая зона, которая при электронной микроскопии обнаруживает развитый аппарат Гольджи и центриоли. Обилие шероховатого эндоплазматического ретикулума в сочетании с хорошо развитым аппаратом Гольджи обеспечивает плазменным клеткам высокую способность к секреции иммуноглобулинов. К другим органеллам плазменной клетки относятся рибосомы, лизосомы, митохондрии и плазматическая мембрана.
Поверхностные антигены
Терминально дифференцированные плазматические клетки экспрессируют относительно небольшое количество поверхностных антигенов и не экспрессируют общие пан-В-клеточные маркеры, такие как CD19 и CD20. Вместо этого плазматические клетки идентифицируются с помощью проточной цитометрии по дополнительной экспрессии CD138, CD78 и рецептора интерлейкина-6. У человека CD27 является хорошим маркером для плазматических клеток: наивные В-клетки CD27−, клетки памяти В – CD27+ и плазматические клетки – CD27++. Поверхностный антиген CD138 (синдекан-1) экспрессируется на высоком уровне. Другим важным поверхностным антигеном является CD319 (SLAMF7). Этот антиген экспрессируется на высоком уровне на нормальных плазматических клетках человека, а также на злокачественных плазматических клетках при множественной миеломе. По сравнению с CD138, который быстро исчезает ex vivo, экспрессия CD319 значительно более стабильна.
Разработка
После выхода из костного мозга В-клетка функционирует как клетка, представляющая антиген (APC), и интернализирует чужеродные антигены, которые захватываются В-клеткой посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и подвергаются обработке. Фрагменты антигена (теперь известные как антигенные пептиды) загружаются на молекулы MHC II и представляются на своей внеклеточной поверхности Т-клеткам CD4+ (иногда называемым Т-хелперами). Эти Т-клетки связываются с молекулой антигена MHC II и вызывают активацию В-клетки. Это служит своего рода предохранителем для системы, аналогичным методу двухфакторной аутентификации. Сначала В-клетка должна встретить чужеродный антиген, а затем требует активации Т-хелперами, прежде чем она дифференцируется в специализированные клетки. После стимуляции Т-клеткой, которая обычно происходит в зародышевых центрах вторичных лимфоидных органов, таких как селезенка и лимфатические узлы, активированная В-клетка начинает дифференцироваться в более специализированные клетки. В-клетки зародышевого центра могут дифференцироваться в клетки памяти В или плазматические клетки. Большинство этих В-клеток становятся плазмобластами (или "незрелыми плазматическими клетками"), а затем плазматическими клетками и начинают производить большие объемы антител. Некоторые В-клетки подвергаются процессу, известному как аффинное созревание. Этот процесс благоприятствует, посредством отбора по способности связывать антиген с более высокой аффинностью, активации и росту клонов В-клеток, способных секретировать антитела с более высокой аффинностью к антигену.
Незрелые плазменные клетки
Наиболее незрелой клеткой крови, относящейся к линии плазматических клеток, является плазмабласт. Плазмабласты секретируют больше антител, чем B-клетки, но меньше, чем плазмоклетки. Они быстро делятся и все еще способны захватывать антигены и представлять их Т-клеткам. Например, плазмоклетки, скорее всего, будут секретировать антитела IgG3, если они созревали в присутствии цитокина интерферона-гамма. Поскольку созревание B-клеток также включает соматическую гипермутацию (процесс, завершающийся перед дифференцировкой в плазмоклетки), эти антитела часто обладают очень высокой аффинностью к своему антигену. Плазмоклетки могут производить только один тип антитела в одном классе иммуноглобулинов. Иными словами, каждая B-клетка специфична к одному антигену, но каждая клетка способна производить несколько тысяч соответствующих антител в секунду. Это интенсивное производство антител является неотъемлемой частью гуморального иммунного ответа.
Длительноживущие плазменные клетки
Текущие данные свидетельствуют о том, что после процесса аффинного созревания в зародышевых центрах плазматические клетки дифференцируются в один из двух типов: кратковременные плазматические клетки (SLPC) или долгоживущие плазматические клетки (LLPC). LLPC преимущественно длительное время находятся в костном мозге и секретируют антитела, обеспечивая тем самым долгосрочную защиту. LLPC способны поддерживать продукцию антител на протяжении десятилетий или даже в течение всей жизни организма, и, в отличие от B-клеток, LLPC не нуждаются в повторной стимуляции антигеном для генерации антител. Популяцию LLPC человека можно идентифицировать как CD19– CD38hi CD138+ клетки. Долгосрочное выживание LLPC зависит от специфической микросреды в костном мозге – ниши выживания плазматических клеток. Удаление LLPC из ниши выживания приводит к его быстрой гибели. Ниша выживания может поддерживать лишь ограниченное количество LLPC, поэтому микросреда ниши должна защищать свои LLPC, но при этом быть способной принимать новые клетки. Ниша выживания плазматических клеток определяется комбинацией клеточных и молекулярных факторов, и хотя она еще не полностью изучена, было показано, что такие молекулы, как IL-5, IL-6, TNFα, фактор, секретируемый стромальными клетками 1α, и сигнализация через CD44 играют роль в выживании LLPC. LLPC также обнаруживаются, в меньшей степени, в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT), где они продуцируют антитела IgA и способствуют мукозальному иммунитету. Недавние исследования показывают, что плазматические клетки в кишечнике не обязательно должны генерироваться de novo из активных B-клеток, но существуют и долгоживущие плазматические клетки, что указывает на наличие аналогичной ниши выживания. Тканеспецифические ниши, обеспечивающие выживание LLPC, также описаны в лимфоидной ткани, ассоциированной с носовой полостью (NALT), в лимфоидной ткани человеческих миндалин и в слизистой оболочке или лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT). Изначально предполагалось, что непрерывная продукция антител является результатом постоянного пополнения кратковременных плазматических клеток за счет рестимуляции B-клеток памяти. Однако недавние данные свидетельствуют о том, что некоторые плазматические клетки действительно обладают длительным сроком жизни. Отсутствие антигенов и истощение B-клеток, по-видимому, не оказывают влияния на продукцию антител с высокой аффинностью LLPC. Длительное истощение B-клеток (при лечении моноклональными антителами против CD20, которые воздействуют на B-клетки, но не на плазматические клетки) также не влияло на титры антител. LLPC секретируют высокие уровни IgG независимо от B-клеток. LLPC в костном мозге являются основным источником циркулирующего IgG у человека. Несмотря на то, что продукция IgA традиционно ассоциируется с мукозными участками, некоторые плазматические клетки в костном мозге также продуцируют IgA. LLPC в костном мозге наблюдались продуцирующими IgM.
Клиническое значение
Плазмацитома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и лейкоз плазматических клеток – это злокачественные новообразования плазматических клеток. Множественная миелома часто выявляется, поскольку злокачественные плазматические клетки продолжают производить антитела, которые могут быть обнаружены в виде парапротеинов. Моноклональная гаммапатия неясного генеза (MGUS) – это дискразия плазматических клеток, характеризующаяся секрецией миеломного белка в кровь и способная привести к развитию множественной миеломы. Общий вариабельный иммунодефицит, как считается, обусловлен нарушением дифференцировки лимфоцитов в плазматические клетки. Это приводит к снижению уровня антител в сыворотке крови и повышает риск инфекций. Первичный амилоидоз (AL) вызывается отложением избыточных легких цепей иммуноглобулина, которые секретируются плазматическими клетками.