Введение
Антибиотик
Фузидиновая кислота, продаваемая под торговой маркой Fucidin и другими, является стероидным антибиотиком, который часто используется местно в кремах, мазях и глазных каплях, но также может применяться системно в виде таблеток или инъекций. По состоянию на октябрь 2008 года, глобальная проблема растущей антимикробной устойчивости привела к возобновленному интересу к его использованию.
Медицинское применение
Фузидиновая кислота активна in vitro против Staphylococcus aureus, большинства коагулязоположительных стафилококков, бета-гемолитических стрептококков, видов Corynebacterium и большинства видов клостридий. Фузидиновая кислота не обладает известной полезной активностью против энтерококков или большинства грамотрицательных бактерий (за исключением Neisseria, Moraxella, Legionella pneumophila и Bacteroides fragilis). Фузидиновая кислота активна in vitro и клинически против Mycobacterium leprae, но обладает лишь незначительной активностью против Mycobacterium tuberculosis. Одним из применений фузидиновой кислоты является ее активность против метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA). Хотя многие штаммы MRSA остаются чувствительными к фузидиновой кислоте, существует низкий генетический барьер к развитию лекарственной устойчивости (достаточно одной точечной мутации), поэтому фузидиновую кислоту никогда не следует использовать в монотерапии для лечения серьезных инфекций, вызванных MRSA, и ее следует комбинировать с другим антимикробным препаратом, таким как рифампицин, при применении пероральных или местных схем дозирования, одобренных в Европе, Канаде и других странах. Однако селекция резистентности низка при воздействии на патогены высокими концентрациями препарата. Местная фузидиновая кислота иногда используется для лечения акне вульгарис. В качестве средства от акне фузидиновая кислота часто лишь частично эффективна в облегчении симптомов. Однако исследования показали, что фузидиновая кислота не так активна против Cutibacterium acnes, как многие другие антибиотики, обычно используемые для лечения акне. Фузидиновая кислота также входит в состав нескольких других местных препаратов для кожи и глаз (например, Fucibet), хотя ее применение в этих целях остается спорным.
Побочные эффекты
Таблетки и суспензия Фуцидина, действующим веществом которых является фузидат натрия, изредка могут вызывать повреждение печени, которое может проявляться в виде желтухи (пожелтения кожи и склер). Обычно это состояние проходит после прекращения приема таблеток или суспензии Фуцидина. Другие связанные побочные эффекты включают темную мочу и осветление кала. Они также должны нормализоваться после завершения курса лечения.
Фармакология
Фузидиновая кислота действует как ингибитор синтеза белка бактерий, предотвращая обновление фактора удлинения G (EF G) на рибосоме. Фузидиновая кислота эффективна главным образом в отношении грамположительных бактерий, таких как Staphylococcus, Streptococcus и Corynebacterium. Фузидиновая кислота – это тетрациклический стероид природного происхождения, выделенный из гриба Fusidium coccineum. Впервые она была выделена в 1960 году и разработана компанией Leo Pharma в Баллерупе, Дания, и начала применяться в клинической практике с 1962 года. Она также была выделена из Mucor ramannianus, вида Acremonium, и Isaria kogana. Препарат лицензирован для использования в форме натриевой соли – натрия фузидата, и его применение одобрено по рецепту в Австралии, Канаде, Колумбии, Европейском союзе, Индии, Японии, Новой Зеландии, Южной Корее, Тайване, Таиланде и Соединенном Королевстве. Это взаимодействие препятствует необходимым конформационным изменениям для высвобождения EF G из рибосомы, эффективно блокируя процесс синтеза белка. Фузидиновая кислота способна связываться с EF G в рибосоме только после гидролиза ГТФ. Поскольку транслокация является частью удлинения и рециркуляции рибосом, фузидиновая кислота может блокировать одну или обе стадии синтеза белка.
Доза
Фузидиновая кислота не должна применяться самостоятельно для лечения инфекций S. aureus при низких дозах препарата. Однако, при использовании более высоких доз фузидиновая кислота может быть использована в качестве монотерапии, хотя существуют и мнения, выступающие против продолжения применения фузидиновой кислоты в монотерапии в амбулаторной практике.
Сопротивление
Исследования чувствительности in vitro штаммов нескольких видов бактерий, таких как S. aureus, включая MRSA и коагулазонегативный Staphylococcus, демонстрируют высокую активность против этих патогенов. Механизмы резистентности тщательно изучены только у Staphylococcus aureus. Наиболее изученным механизмом является развитие точечных мутаций в гене fusA, хромосомном гене, кодирующем EF G. Мутация изменяет EF G таким образом, что фузидиновая кислота больше не способна к его связыванию. Резистентность легко развивается при монотерапии фузидиновой кислотой и часто возникает в процессе лечения. Как и в случае с большинством других антибиотиков, резистентность к фузидиновой кислоте возникает реже при комбинированном применении с другими препаратами. По этой причине фузидиновая кислота не должна использоваться самостоятельно для лечения тяжелых инфекций, вызванных S. aureus. Однако, по крайней мере, в канадских больницах, данные, собранные в период с 1999 по 2005 год, показали относительно низкий уровень резистентности как метициллинчувствительных, так и метициллинрезистентных штаммов к фузидиновой кислоте, при этом мупироцин оказался более проблемным местным антибиотиком для указанных состояний. Некоторые бактерии также проявляют резистентность типа «FusB», которая, как было установлено, наиболее распространена у видов Staphylococcus в большинстве клинических изолятов. Этот механизм резистентности опосредован генами fusB, fusC и fusD, которые в основном находятся на плазмидах, но также обнаружены в хромосомной ДНК. Продукт генов резистентности типа fusB представляет собой цитоплазматический белок, состоящий из 213 аминокислотных остатков, который взаимодействует с EF G в соотношении 1:1. Белки типа FusB связываются в области, отличной от места связывания фузидиновой кислоты, индуцируя конформационное изменение, которое приводит к высвобождению EF G из рибосомы, позволяя фактору удлинения участвовать в следующем раунде транслокации рибосомы.
Взаимодействия
Фузидиновую кислоту не следует использовать с хинолоновыми антибиотиками, поскольку она оказывает антагонистическое действие. Хотя клиническая практика последних десяти лет поддерживала комбинацию фузидиновой кислоты и рифампицина, недавнее клиническое исследование показало, что при одновременном применении обоих антибиотиков наблюдается антагонистическое взаимодействие. 8 августа 2008 года было сообщено, что Ирландский орган по контролю за лекарственными средствами расследует смерть 59-летнего ирландца, у которого после одновременного приема аторвастатина и фузидиновой кислоты развился рабдомиолиз, а также три аналогичных случая. В августе 2011 года Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий Великобритании опубликовало предупреждение в бюллетене по безопасности лекарственных средств, в котором говорится, что "системная фузидиновая кислота (Fucidin) не должна применяться одновременно со статинами из-за риска развития тяжелого и потенциально смертельного рабдомиолиза".
Исследования
В Соединенных Штатах разрабатывается пероральная монотерапия с высокой нагрузочной дозой под названием Такста. Фузидиновая кислота исследуется для применения при заболеваниях, не ограничивающихся кожными инфекциями. Имеются данные, полученные в рамках программ сострадательного использования, свидетельствующие о том, что фузидиновая кислота может быть эффективна в лечении пациентов с хроническим остеомиелитом, связанным с эндопротезированием суставов.