Жировая болезнь печени: причины, диагностика и прогрессирование.

Введение

Медицинское состояние, связанное с ожирением.

Основными подтипами жировой болезни печени являются стеатозная болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией (MASLD, ранее – "неалкогольная жировая болезнь печени" (NAFLD)) и алкогольная болезнь печени (ALD). Категория "метаболическая и алкогольная болезнь печени" (metALD) описывает случаи, когда оба фактора присутствуют одновременно. Основные факторы риска включают употребление алкоголя, сахарный диабет 2 типа и ожирение. НАБЛД (или MASLD) поражает около 30% населения в западных странах и 10% – в Азии. Около 10% детей в Соединенных Штатах страдают от НАБЛД (или MASLD).

Признаки и симптомы

Часто симптомы отсутствуют или выражены слабо. У людей, страдающих НАЖЖ, 10-летняя выживаемость составляет около 80%. Скорость прогрессирования фиброза оценивается в один случай за 7 лет при НАСГ и один случай за 14 лет при НАЖЖ, при этом скорость прогрессирования увеличивается. Существует тесная взаимосвязь между этими патологиями и метаболическими заболеваниями (диабет 2 типа, метаболический синдром). Эти патологии могут возникать и у людей без ожирения, что повышает их риск. Гепатоцеллюлярная карцинома является наиболее распространенным типом первичного рака печени у взрослых, однако у до 45% пациентов с НАСГ без цирроза может развиться это заболевание. Данное состояние также связано с другими болезнями, влияющими на метаболизм жиров.

Патология

Массовое изменение представляет собой внутрицитоплазматическое накопление триглицеридов (нейтральных жиров). Вначале гепатоциты содержат небольшие жировые вакуоли (липосомы) вокруг ядра (микровезикулярный стеатоз). На этой стадии клетки печени заполнены множеством жировых капель, не смещающих центрально расположенное ядро. В поздних стадиях размер вакуолей увеличивается, отодвигая ядро к периферии клетки и придавая ей характерный вид перстня с печатью (макровезикулярный стеатоз). Эти пузырьки четко очерчены и оптически "пусты", поскольку жиры растворяются в процессе обработки тканей. Крупные вакуоли могут сливаться, образуя жировые кисты – необратимые поражения. Макровезикулярный стеатоз – наиболее распространенная форма, обычно связанная с употреблением алкоголя, диабетом, ожирением и применением кортикостероидов. Острая жировая печень беременных и синдром Рейе – примеры тяжелых заболеваний печени, вызванных микровезикулярным стеатозом. Диагноз стеатоза ставится при превышении содержания жира в печени 5–10% от массы. Дефекты метаболизма жирных кислот ответственны за патогенез неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП), который может быть обусловлен дисбалансом между потреблением и расходом энергии, приводящим к накоплению липидов, или периферической резистентностью к инсулину, что усиливает транспорт жирных кислот из жировой ткани в печень. Нарушение или ингибирование молекул-рецепторов (PPAR α, PPAR γ и SREBP1), контролирующих ферменты, ответственные за окисление и синтез жирных кислот, предположительно способствует накоплению жира. Кроме того, злоупотребление алкоголем повреждает митохондрии и другие клеточные структуры, дополнительно нарушая клеточный энергетический метаболизм. С другой стороны, НЖБП может начинаться с избытка неметаболизируемой энергии в клетках печени. Печеночный стеатоз считается обратимым и в определенной степени непрогрессирующим, если устранена или уменьшена основная причина. Тяжелый стеатоз печени иногда сопровождается воспалением, которое называется стеатогепатитом. Прогрессирование в алкогольный стеатогепатит (АСГ) или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) зависит от стойкости или выраженности провоцирующего фактора. Патологические изменения при обоих состояниях схожи. Однако степень воспалительного ответа значительно варьирует и не всегда коррелирует со степенью накопления жира. Стеатоз (удержание липидов) и развитие стеатогепатита могут представлять собой последовательные стадии прогрессирования НЖБП. Заболевание печени с обширным воспалением и высокой степенью стеатоза часто прогрессирует до более тяжелых форм. На этой стадии часто наблюдается баллонирование гепатоцитов и некроз различной степени. Гибель клеток печени и воспалительные реакции приводят к активации звездчатых клеток печени, играющих ключевую роль в развитии фиброза печени. Степень фиброза сильно варьирует. Перисинусоидальный фиброз наиболее распространен, особенно у взрослых, и преобладает в зоне 3 вокруг терминальных вен печени. На прогрессирование цирроза могут влиять количество жира, степень стеатогепатита и различные другие факторы, повышающие восприимчивость. При алкогольной НЖБП переход к циррозу, связанный с продолжающимся употреблением алкоголя, хорошо изучен, но механизмы, лежащие в основе прогрессирования неалкогольной НЖБП, менее ясны.

The fatty change represents the intracytoplasmatic accumulation of triglycerides (neutral fats). At the beginning, the hepatocytes present small fat vacuoles (liposomes) around the nucleus (microvesicular fatty change). In this stage, liver cells are filled with multiple fat droplets that do not displace the centrally located nucleus. In the late stages, the size of the vacuoles increases, pushing the nucleus to the periphery of the cell, giving a characteristic signet ring appearance (macrovesicular fatty change). These vesicles are well delineated and optically "empty" because fats dissolve during tissue processing. Large vacuoles may coalesce and produce fatty cysts, which are irreversible lesions. Macrovesicular steatosis is the most common form and is typically associated with alcohol, diabetes, obesity, and corticosteroids. Acute fatty liver of pregnancy and Reye's syndrome are examples of severe liver disease caused by microvesicular fatty change. The diagnosis of steatosis is made when fat in the liver exceeds 5–10% by weight. Defects in fatty acid metabolism are responsible for pathogenesis of FLD, which may be due to imbalance in energy consumption and its combustion, resulting in lipid storage, or can be a consequence of peripheral resistance to insulin, whereby the transport of fatty acids from adipose tissue to the liver is increased. Impairment or inhibition of receptor molecules (PPAR α, PPAR γ and SREBP1) that control the enzymes responsible for the oxidation and synthesis of fatty acids appears to contribute to fat accumulation. In addition, alcohol use disorder is known to damage mitochondria and other cellular structures, further impairing cellular energy mechanism. On the other hand, non alcoholic FLD may begin as excess of unmetabolised energy in liver cells. Hepatic steatosis is considered reversible and to some extent nonprogressive if the underlying cause is reduced or removed. Severe fatty liver is sometimes accompanied by inflammation, a situation referred to as steatohepatitis. Progression to alcoholic steatohepatitis (ASH) or non alcoholic steatohepatitis (NASH) depends on the persistence or severity of the inciting cause. Pathological lesions in both conditions are similar. However, the extent of inflammatory response varies widely and does not always correlate with degree of fat accumulation. Steatosis (retention of lipid) and onset of steatohepatitis may represent successive stages in FLD progression. Liver disease with extensive inflammation and a high degree of steatosis often progresses to more severe forms of the disease. Hepatocyte ballooning and necrosis of varying degrees are often present at this stage. Liver cell death and inflammatory responses lead to the activation of hepatic stellate cells, which play a pivotal role in hepatic fibrosis. The extent of fibrosis varies widely. Perisinusoidal fibrosis is most common, especially in adults, and predominates in zone 3 around the terminal hepatic veins. The progression to cirrhosis may be influenced by the amount of fat and degree of steatohepatitis and by a variety of other sensitizing factors. In alcoholic FLD, the transition to cirrhosis related to continued alcohol consumption is well documented, but the process involved in non alcoholic FLD is less clear.

Лечение

Уменьшение потребления калорий как минимум на 30% или примерно на 750–1000 ккал/день приводит к улучшению состояния при стеатозе печени. В случае длительного заболевания жировой печени, вызванного полным парентеральным питанием, холин показал способность облегчать симптомы. Это может быть обусловлено дефицитом цикла метионина.

Эпидемиология

НАБЛД поражает около 30% населения в западных странах и 10% – в Азии. Новое определение больше не исключает употребление алкоголя или сопутствующие заболевания печени, такие как вирусный гепатит. При использовании этого более широкого определения, глобальная распространенность МЛБГ достигает поразительных 50,7%, а среди людей с нормальным весом – до 20%. Жировая болезнь печени чаще встречается у испаноязычного населения, чем у представителей европеоидной расы, при этом у афроамериканцев наблюдается наименьшая распространенность. Исследование, проведенное после локдауна, связанного с пандемией COVID-19, показало, что у 48% пациентов со стеатозом печени наблюдался набор веса, а у 16% – ухудшение степени стеатоза. Набор веса был связан с несоблюдением рекомендованной диеты, снижением уровня физической активности и увеличением частоты встречаемости гомозиготности по однонуклеотидному полиморфизму PNPLA3 rs738409. PNPLA3 rs738409 уже известен как фактор риска НАЖБЗ.

У животных

Заболевание жировой печени может возникать у домашних животных, таких как рептилии (особенно черепахи) и птицы, а также у млекопитающих, таких как кошки и собаки. Наиболее распространенной причиной является избыточное питание. Характерным признаком у птиц является деформированный клюв. Жирную печень можно искусственно вызывать у гусей или уток путем принудительного кормления для производства фуа-гра. Жирная печень также может развиваться у жвачных животных, таких как овцы, при употреблении высококалорийной диеты.