Введение

Инфекционное заболевание человека

Гепатит D – это тип вирусного гепатита, вызванный дельта-вирусом гепатита (HDV). HDV является одним из пяти известных вирусов гепатита: A, B, C, D и E. HDV считается спутниковым вирусом (тип субвирусного агента), поскольку он может размножаться только в присутствии вируса гепатита B (HBV). Передача HDV может происходить либо при одновременном заражении HBV (коинфекция), либо при присоединении к хроническому гепатиту B или состоянию носительства гепатита B (суперинфекция). Инфицирование HDV человека с хроническим гепатитом B (суперинфекция) считается наиболее тяжелой формой вирусного гепатита из-за серьезности осложнений. Эти осложнения включают повышенную вероятность развития печеночной недостаточности при острых инфекциях и быстрое прогрессирование до цирроза печени с повышенным риском развития рака печени при хронических инфекциях. В сочетании с вирусом гепатита B, гепатит D имеет самый высокий уровень смертности среди всех гепатитов – 20%. По оценкам на 2020 год, в настоящее время 48 миллионов человек инфицированы этим вирусом.

Синоним: Дельта-гепатит
Тип вируса: РНК
Период инкубации: 2–12 недель
Пути передачи: Парентеральный
Состояние носительства: Да
Иммунитет:
Пассивная иммунизация
Активная иммунизация
Гипериммунный глобулин
Вакцина (против гепатита B)

Структура и геном

Дельта-вирусы гепатита, или HDV, представляют собой восемь видов одноцепочечных РНК-вирусов с отрицательной полярностью (или вирусных частиц), объединенных в род *Дeльтавирусы* в пределах царства *Рибозивирусы*. Вирион HDV – это небольшая сферическая частица диаметром 36 нм; его вирусная оболочка содержит фосфолипиды клетки-хозяина, а также три белка, заимствованных из вируса гепатита B – крупные, средние и малые поверхностные антигены гепатита B. Эта оболочка окружает внутреннюю рибонуклеопротеиновую (РНП) частицу, содержащую геном, окруженный примерно 200 молекулами антигена гепатита D (HDAg) на каждый геном. Показано, что центральная область HDAg связывается с РНК. Некоторые взаимодействия также опосредованы спиральной областью в N-конце HDAg. Геном HDV представляет собой одноцепочечную РНК с отрицательной полярностью и замкнутой круговой структурой; при размере генома около 1700 нуклеотидов HDV является самым маленьким известным «вирусом», способным инфицировать животных. Предполагается, что HDV мог произойти от класса растительных патогенов, называемых вироидами, которые значительно меньше вирусов. Его геном уникален среди вирусных геномов животных благодаря высокому содержанию GC-нуклеотидов. Его нуклеотидная последовательность примерно на 70% комплементарна самой себе, что позволяет геному формировать частично двухцепочечную структуру, напоминающую стержень. Штаммы HDV сильно различаются; существуют рекомбинантные варианты, образованные слиянием различных штаммов, и последовательности были депонированы в общедоступных базах данных с использованием различных точек начала для круговой вирусной РНК. Это привело к некоторой путанице в молекулярной классификации этого вируса, которая была разрешена недавно благодаря принятию предложенного референтного генома и унифицированной системы классификации.

Жизненный цикл

Как и при гепатите B, HDV проникает в клетки печени через сотранспортирующий полипептид натрия таурохолата (NTCP). HDV распознает свой рецептор посредством N-концевого домена большого поверхностного антигена гепатита B, HBsAg. Картирование с помощью мутагенеза этого домена показало, что аминокислотные остатки 9–15 составляют сайт связывания рецептора. После проникновения в гепатоцит вирус высвобождается из оболочки, и нуклеокапсид транспортируется в ядро благодаря сигналу в HDAg. Поскольку геном HDV не кодирует РНК-полимеразу для репликации генома вируса, вирус использует клеточные РНК-полимеразы хозяина. Изначально предполагалось, что используется только РНК-полимераза II, но теперь показано, что РНК-полимеразы I и III также участвуют в репликации HDV. Обычно РНК-полимераза II использует ДНК в качестве матрицы и производит мРНК. Следовательно, если HDV действительно использует РНК-полимеразу II во время репликации, это будет единственный известный патоген животных, способный использовать ДНК-зависимую полимеразу как РНК-зависимую полимеразу. РНК-полимеразы рассматривают РНК-геном как двухцепочечную ДНК из-за его сложенной в виде стержня структуры. Синтезируются три формы РНК: циркулярная геномная РНК, циркулярная комплементарная антигеномная РНК и линейная полиаденилированная антигеномная РНК, которая является мРНК, содержащей открытую рамку считывания для HDAg. Синтез антигеномной РНК происходит в ядрышке при участии РНК-полимеразы I, в то время как синтез геномной РНК происходит в нуклеоплазме при участии РНК-полимеразы II. РНК HDV первоначально синтезируется в виде линейной РНК, содержащей множество копий генома. Геномная и антигеномная РНК содержат последовательность из 85 нуклеотидов – рибозим вируса гепатита дельта, который действует как рибозим и саморасщепляет линейную РНК на мономеры. Затем эти мономеры лигируются с образованием циркулярной РНК.

Дельта-антигены

Существенное различие между вироидами и HDV заключается в том, что, в то время как вироиды не производят белков, HDV, как известно, производит один белок, а именно HDAg. Он существует в двух формах: большой HDAg размером 27 кДа и маленький HDAg размером 24 кДа. N-концевые участки обеих форм идентичны, они различаются на 19 аминокислот в C-концевом участке большой HDAg. Обе изоформы синтезируются из одной рамки считывания, содержащей стоп-кодон UAG в кодоне 196, который обычно приводит к образованию только маленького HDAg. Однако редактирование РНК клеточным ферментом аденозиндеаминазой, действующим на РНК (ADAR), изменяет этот стоп-кодон на UGG, что позволяет синтезировать большой HDAg. Несмотря на то, что последовательности этих двух белков идентичны на 90%, они выполняют различные функции в ходе инфекции. HDAg S синтезируется на ранних стадиях инфекции, проникает в ядро и поддерживает репликацию вируса. HDAg L, напротив, синтезируется на поздних стадиях инфекции, действует как ингибитор вирусной репликации и необходим для сборки вирусных частиц. Таким образом, редактирование РНК клеточными ферментами критически важно для жизненного цикла вируса, поскольку оно регулирует баланс между вирусной репликацией и сборкой вирионов.

Инфекционность антигенной петли

В белке оболочки HDV закреплены три поверхностных белка HBV. S-область генома экспрессируется наиболее часто, и ее основная функция заключается в сборке субвирусных частиц. Антигенные белки HDV объединяются с вирусным геномом, образуя рибонуклеопротеин (РНП), который, при оболочке из субвирусных частиц, может формировать вирусные частицы, почти идентичные зрелому HDV, но не обладающие инфекционностью. Исследователи пришли к выводу, что детерминанта инфекционности HDV находится в пределах N-концевого домена pre S1 большого белка (L). Было установлено, что он является медиатором связывания с клеточным рецептором. Исследователи Жорж Абу Жауде и Камиль Сюро опубликовали статью в 2005 году, посвященную изучению роли антигенной петли, обнаруженной в белках оболочки HDV, в инфекционности вируса. Антигенная петля, подобно N-концевому домену pre S1 большого белка, экспонирована на поверхности вириона. Исследование Жауде и Сюро предоставило доказательства того, что антигенная петля может быть важным фактором при проникновении HDV в клетку-хозяина, и мутации в частях антигенной петли могут снизить инфекционность HDV.

Трансмиссия

Пути передачи гепатита D схожи с путями передачи гепатита B. Инфицирование в основном ограничено лицами из групп высокого риска заражения гепатитом B, в частности, потребителями инъекционных наркотиков и людьми, получающими концентраты факторов свертывания крови. Во всем мире более 15 миллионов человек являются носителями коинфекции. Вирус гепатита D (HDV) встречается редко в большинстве развитых стран и в основном связан с внутривенным употреблением наркотиков. Однако HDV значительно более распространен в странах Средиземноморского региона, в странах Африки к югу от Сахары, на Ближнем Востоке и в северной части Южной Америки.

Люди, подверженные риску

Как уже было сказано ранее, пациенты с ранее диагностированным гепатитом В подвержены риску инфицирования гепатитом D. Риск инфицирования гепатитом D возрастает при употреблении инъекционных наркотиков, при гемофилии, у пациентов, находящихся на гемодиализе, или при половом контакте с другими инфицированными людьми.

Профилактика

Вакцинация против гепатита В защищает от вирусной инфекции гепатита D, поскольку для инфицирования и размножения гепатита D в организме человека необходимо присутствие вирусной инфекции гепатита B. Всемирная организация здравоохранения рекомендует всеобщую вакцинацию против вируса гепатита B. Вакцина против гепатита B обычно вводится вскоре после рождения (обычно в течение 24 часов) для защиты от вирусных инфекций гепатита B и D. Показано, что латексные или полиуретановые презервативы предотвращают передачу гепатита B и, вероятно, вирусной инфекции гепатита D. Женщинам, беременным или планирующим беременность, следует пройти тестирование на ВГВ, чтобы узнать, являются ли они носителями вируса, что позволит реализовать стратегии профилактики во время родов. CDC рекомендует всем беременным женщинам пройти обследование на вирусную инфекцию гепатита B, а всем новорожденным от матерей с ВГВ в течение 12 часов после рождения ввести иммуноглобулин гепатита B (HBIG) и вакцину против гепатита B для предотвращения передачи вируса от матери ребенку. Тем, кто делает татуировки или пирсинг, следует использовать только стерильное оборудование, чтобы предотвратить передачу гепатита B и D через инфицированные биологические жидкости. Гепатиты B и D также могут передаваться через загрязненные иглы, поэтому людям, употребляющим инъекционные наркотики, следует обратиться за помощью, чтобы прекратить употребление наркотиков, или использовать стерильные иглы и избегать совместного использования игл. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пегилированный интерферон альфа эффективен в снижении вирусной нагрузки и выраженности заболевания во время приема препарата, однако эффект обычно прекращается после его отмены. Эффективность этого лечения обычно не превышает 20%, и сообщалось о поздних рецидивах после терапии. В мае 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека Европейского агентства по лекарственным средствам одобрил противовирусный препарат Гепклудекс (булевиртид) для лечения гепатита D. Булевиртид связывается и инактивирует котранспортер натрия/желчных кислот, блокируя проникновение вируса гепатита D (а также вируса гепатита B) в гепатоциты. Булевиртид можно применять в сочетании с пегилированным интерфероном альфа, поскольку считается, что оба препарата обладают синергетическим эффектом, что приводит к повышению показателей ответа на лечение. У пациентов с компенсированным циррозом, связанным с HDV, и клинически значимой портальной гипертензией лечение (булевиртидом) было безопасным, хорошо переносимым и привело к значительному улучшению биохимических показателей и увеличению параметров функции печени. Другие методы лечения гепатита D, находящиеся в стадии разработки, включают пегилированный интерферон лямбда (λ), который связывается с рецепторами на поверхности гепатоцитов, запуская внутриклеточный каскад сигналов через сигнальный путь JAK STAT и активацию антивирусного клеточного иммунитета. Ингибитор пренилирования лонафарниб предотвращает сборку вирусных частиц гепатита D, ингибируя фарнезиляцию L HDAg. REP2139 Ca – это полимер нуклеиновой кислоты, который предотвращает высвобождение поверхностного антигена гепатита B (необходимого для сборки вирусных частиц гепатита D).

Прогноз

Суперинфекции, при которых вирусная инфекция гепатита D возникает у человека с хроническим гепатитом B (в отличие от коинфекции, при которой человек заражается гепатитом B и D одновременно), с большей вероятностью прогрессируют в хронический гепатит D и связаны с худшим прогнозом. Вирус гепатита D (HDV) распространен во всем мире. Однако распространенность снижается во многих странах с высоким уровнем дохода благодаря программам вакцинации против гепатита B (хотя показатели остаются высокими в некоторых группах, таких как люди, употребляющие инъекционные наркотики, или иммигранты из эндемичных регионов HDV). В настоящее время высокий уровень HDV наблюдается в бассейне Амазонки и в регионах с низким уровнем дохода в Азии и Африке, что связано с одновременно высоким уровнем ВГВ. В глобальном масштабе у 5% людей с хронической инфекцией гепатита B также присутствует гепатит D, а у 12,5% людей с ВИЧ наблюдается коинфекция гепатитом D. Этот ядерный антиген первоначально считался антигеном гепатита B и назывался дельта-антигеном. Последующие эксперименты на шимпанзе показали, что дельта-антиген гепатита (HDAg) является структурной частью патогена, которому для производства полноценной вирусной частицы необходима инфекция ВГВ. Весь геном был клонирован и секвенирован в 1986 году, после чего он был отнесен к собственному роду: Deltavirus.

Лабреическая лихорадка

Лихорадка Лабреи – смертельная тропическая инфекция, впервые обнаруженная в 1950-х годах в городе Лабрея, в бассейне бразильской Амазонки. Она распространена преимущественно в районе к югу от реки Амазонки, в штатах Акре, Амазонас и Рондония. Случаи заболевания также были диагностированы в Колумбии и Перу. В настоящее время известно, что это сопутствующая или суперинфекция гепатита B (HBV) с гепатитом D. У переболевших может развиться хроническое заболевание. Ключевое открытие, касающееся связи дельта-вируса и HBV, было сделано Гилбертой Бенсабат из Института Эвандро Чагаса в Белеме, штат Пара, и её коллегами. У инфицированных пациентов наблюдается обширное разрушение ткани печени, сопровождающееся стеатозом специфического типа (микростеатоз, характеризующийся мелкими жировыми каплями внутри клеток) и инфильтрацией большим количеством воспалительных клеток, называемых клетками морулы, состоящими главным образом из макрофагов, содержащих антигены дельта-вируса. В ходе эпидемиологического исследования, проведенного в 1987 году в Бока-ду-Акре, ученые выявили инфекцию дельта-вирусом у 24% бессимптомных носителей HBV, 29% случаев острого гепатита B без признаков печеночной недостаточности, 74% случаев фулминантного гепатита B и 100% случаев хронического гепатита B.

Эволюция

Первоначально были описаны три генотипа (I–III). Генотип I был выделен в Европе, Северной Америке, Африке и некоторых регионах Азии. Генотип II был обнаружен в Японии, Тайване и Якутии (Россия). Генотип III был обнаружен исключительно в Южной Америке (Перу, Колумбия и Венесуэла). Некоторые геномы с Тайваня и островов Окинава было сложно типировать, но они были отнесены к генотипу 2. Однако сейчас известно, что существует по меньшей мере 8 генотипов этого вируса (HDV 1 – HDV 8). Филогенетические исследования указывают на африканское происхождение этого патогена. Анализ 36 штаммов генотипа 3 показал, что наиболее недавний общий предок этих штаммов возник примерно в 1930 году. Этот генотип распространялся экспоненциально с начала 1950-х до 1970-х годов в Южной Америке. Оцениваемая скорость замещения составила 1,07 замещения на сайт в год. Другое исследование показало общую скорость эволюции в 3,18 замещения на сайт в год. Скорость мутации варьировалась в зависимости от позиции: гипервариабельный регион эволюционировал быстрее (4,55 замещения на сайт в год), чем регион кодирования дельта-антигена гепатита (2,60 замещения на сайт в год) и автокаталитический регион (1,11 замещения на сайт в год). Третье исследование показало частоту мутаций от 9,5 до 1,2 замещения/сайта/год. Генотипы, за исключением типа 1, кажутся ограниченными определенными географическими областями: HDV 2 (ранее HDV IIa) встречается в Японии, Тайване и Якутии; HDV 4 (ранее HDV IIb) в Японии и Тайване; HDV 3 в Амазонском регионе; HDV 5, HDV 6, HDV 7 и HDV 8 в Африке. Генотип 8 также был выделен из Южной Америки. Этот генотип обычно встречается только в Африке и, возможно, был занесен в Южную Америку во время работорговли. CD8+ T-клетки, специфичные к HDV, способны контролировать вирус, но было обнаружено, что HDV мутирует, чтобы избежать обнаружения CD8+ T-клетками.

Сродственные виды

Несколько других вирусов, схожих с HDV, были описаны у видов, отличных от человека. В отличие от HDV, ни один из них не нуждается в вирусе семейства Hepadnaviridae (HBV) для репликации. Эти агенты имеют палочковидную структуру, дельта-антиген и рибозим. HDV и все подобные ему вирусы классифицируются в отдельное царство Ribozyviria Международным комитетом по таксономии вирусов.