Клетки Купфера: макрофаги печени и их функции.

Введение

Макрофаги, расположенные в печени

Клетки Купфера, также известные как звездчатые макрофаги и клетки Купфера-Бровича, – это специализированные клетки, локализованные в печени в просвете печеночных синусоидов и прикрепленные к их эндотелиальным клеткам, составляющим стенки кровеносных сосудов. Клетки Купфера составляют самую многочисленную популяцию резидентных макрофагов в организме. Кишечные бактерии, бактериальные эндотоксины и микробиологический детрит, поступающие в печень из желудочно-кишечного тракта по воротной вене, первыми контактируют с клетками Купфера – первыми иммунными клетками в печени. Именно поэтому любые изменения в функциях клеток Купфера могут быть связаны с различными заболеваниями печени, такими как алкогольная болезнь печени, вирусный гепатит, внутрипеченочный холестаз, стеатогепатит, активация или отторжение печени при трансплантации печени и фиброз печени. Они входят в состав мононуклеарной фагоцитарной системы.

Расположение и структура

Клетки Купфера обнаруживаются, прикрепленными к синусоидальным эндотелиальным клеткам как в центрилобулярных, так и в перипортальных областях печеночных долек. Функции и структура клеток Купфера специализированы в зависимости от их локализации. Перипортальные клетки Купфера, как правило, крупнее и содержат больше лизосомных ферментов и обладают более высокой фагоцитарной активностью, в то время как центрилобулярные клетки Купфера производят больше супероксидных радикалов. Клетки Купфера имеют амебоидную форму, с поверхностными структурами, включающими микроворсинки, псевдоподии и ламеллиподии, которые выступают во всех направлениях. Микроворсинки и псевдоподии участвуют в эндоцитозе частиц. Ядро вдавлено и овальное, может быть дольчатым. К заметным цитоплазматическим элементам относятся рибосомы, комплексы Гольджи, центриоли, микротрубочки и микрофиламенты. Клетки Купфера также содержат шероховатый эндоплазматический ретикулум, ядерную оболочку и аннулированные ламеллы, все из которых демонстрируют активность пероксидазы. Важно отметить, что клетки Купфера экспрессируют скавенджер-рецептор SR AI/II. Этот рецептор участвует в распознавании и связывании липидного А-домена липополисахарида (LPS) и липотейхоевой кислоты. (Липополисахарид (LPS) является бактериальным эндотоксином, содержащимся в клеточной стенке грамотрицательных бактерий, в то время как липотейхоевая кислота присутствует в грамоложных бактериях.) Благодаря этой системе детекции, клетки Купфера играют ключевую роль в инициировании и опосредовании иммунных ответов на бактериальную инфекцию печени. Однако, если популяции резидентных клеток Купфера истощены, моноциты, происходящие из гематопоэтических стволовых клеток костного мозга и транспортируемые через кровоток в печень, также могут полностью дифференцироваться в полноценные клетки Купфера. В отличие от других тканевых макрофагов, которые должны постоянно обновляться циркулирующими моноцитами, эти моноцитарные клетки Купфера способны к самообновлению после установления популяции. Развитие зрелых клеток Купфера регулируется множеством факторов роста, среди которых ключевую роль играет стимулирующий фактор колоний макрофагов (CSF1). Цитокины, участвующие в воспалении 2 типа, такие как IL-4, также могут стимулировать пролиферацию клеток Купфера. В исследованиях на животных продемонстрирован период от 14 до 21 дня для полного восстановления популяций клеток Купфера. Несмотря на высокий приток моноцитов и скорость их созревания, популяции клеток Купфера в печени строго поддерживаются на определенном уровне. Очевидно, существует высокая скорость обновления, при этом средняя продолжительность жизни клетки Купфера оценивается в 3,8 дня. Однако окончательная судьба клеток Купфера *in vivo* пока полностью не выяснена.

Kupffer cells can be found attached to sinusoidal endothelial cells in both the centrilobular and periportal regions of the hepatic lobules. Kupffer cell function and structures are specialized depending on their location. Periportal Kupffer cells tend to be larger and have more lysosomal enzyme and phagocytic activity, whereas centrilobular Kupffer cells create more superoxide radical. Kupffer cells are amoeboid in character, with surface features including microvilli, pseudopodia and lamellipodia, which project in every direction. The microvilli and pseudopodia play a role in the endocytosis of particles. The nucleus is indented and ovoid, and can be lobulated. Notable cytoplasmic elements include ribosomes, Golgi complexes, centrioles, microtubules and microfilaments. Kupffer cells also contain rough endoplasmic reticulum, a nuclear envelope, and annulate lamellae, all of which demonstrate peroxidase activity. Importantly, Kupffer cells express the SR AI/II scavenger receptor. This receptor is involved in recognising and binding the lipid A domain of lipopolysaccharide (LPS) and lipoteichoic acid. (Lipopolysaccharide (LPS) is a bacterial endotoxin which is found in the cell wall gram negative bacteria, whereas lipoteichoic acid is present in gram positive bacteria.) Because of this detection system, Kupffer cells play a critical role in initiating and mediating immune responses to bacterial infection of the liver. However, if resident Kupffer cell populations are depleted, monocytes derived from hematopoietic stem cells in the bone marrow and transported through blood circulation to the liver can also fully differentiate into true Kupffer cells. Unlike other tissue macrophages, which must be continually renewed by circulating monocytes, these monocyte derived Kupffer cells are capable of self renewal once a population is established. Development of mature Kupffer cells is regulated by numerous growth factors, with macrophage colony stimulating factor (CSF1) playing a key role. Cytokines involved in type 2 inflammation, such as IL 4, may also stimulate Kupffer cell proliferation. A time frame of 14 to 21 days for complete replenishment of Kupffer cell populations has been demonstrated in animal studies. Despite high monocyte influx and maturation rates, hepatic Kupffer cell populations are tightly maintained. Evidently, there is a high rate of turnover, with the average lifespan of a Kupffer cell estimated at 3.8 days. However, the ultimate fate of Kupffer cells in vivo is not yet fully understood.

Клиническое значение

Клетки Купфера – невероятно пластичные клетки, способные поляризоваться в определенные состояния активации и выполнять различные функции в разных микроокружениях. M1 (классическая активация) и M2 (альтернативная активация) обозначают два крайних полюса поляризации макрофагов. Купферовские клетки, поляризованные в состояние M1, продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа. В то же время, Купферовские клетки, поляризованные в состояние M2, продуцируют значительное количество противовоспалительных медиаторов, например, IL-10.

История

Клетки были впервые описаны Карлом Вильгельмом фон Купффером в 1876 году. Ученый назвал их "Sternzellen" (звездчатые клетки или печеночные звездчатые клетки), но ошибочно считал, что они являются неотъемлемой частью эндотелия кровеносных сосудов печени и происходят из него. В 1898 году, после нескольких лет исследований, Тадеуш Брович верно идентифицировал их как макрофаги.