Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Болезнь Дария (DAR) – редкое наследственное заболевание кожи, проявляющееся множественными жирными, покрытыми корками, толстыми коричневыми бугорками, сливающимися в пятна. Это аутосомно-доминантное заболевание, впервые описанное французским дерматологом Фердинандом Жаном Дарие. Наиболее распространены легкие формы заболевания, заключающиеся исключительно в кожных высыпаниях, обостряющихся при определенных условиях, таких как высокая влажность, стресс или тесная одежда. Невысокий рост в сочетании с плохо сформированными ногтями с вертикальной исчерченностью является диагностическим признаком даже при легких формах DAR. Симптомы обычно появляются в позднем детстве или раннем взрослом возрасте, между 15 и 30 годами, и могут меняться на протяжении жизни. Более тяжелые случаи характеризуются темными, покрытыми корками участками кожи, слегка жирными на ощупь и издающими резкий запах. Эти участки, также известные как кератотические папулы, фолликулярный кератоз или фолликулярная дискератоз, чаще всего локализуются на коже головы, лбу, верхней части рук, груди, спине, коленях, локтях и за ушами.
Darier's disease (DAR) is a rare, inherited skin disorder that presents with multiple greasy, crusting, thick brown bumps that merge into patches. It is an autosomal dominant disorder discovered by French dermatologist Ferdinand Jean Darier. Mild forms of the disease are the most common, consisting solely of skin rashes that flare up under certain conditions such as high humidity, high stress, or tight fitting clothes. Short stature, when combined with poorly formed fingernails that contain vertical striations, is diagnostic even for mild forms of DAR. Symptoms will usually appear in late childhood or early adulthood between the ages of 15 and 30 years and will vary over the lifespan. More severe cases are characterized by dark crusty patches on the skin that are mildly greasy and that emit a strong odor. These patches, also known as keratotic papules, keratosis follicularis, or dyskeratosis follicularis, most often appear on the scalp, forehead, upper arms, chest, back, knees, elbows, and behind the ear.
Генетика
Мутации в одном гене, ATP2A2, ответственны за развитие болезни Дарие. ATP2A2 кодирует белок SERCA2, который представляет собой кальциевый насос, локализованный на мембранах эндоплазматического ретикулума (ER) почти во всех клетках и саркоплазматического ретикулума (SR) в мышечных клетках. В ER начинается обработка и транспорт белков, предназначенных для секреции. SR – это специализированная форма ER, обнаруженная в мышечных клетках, которая секвестрирует кальций, регулируемый выход которого в цитозоль стимулирует сокращение мышечных волокон. Кальций действует как вторичный мессенджер во многих путях передачи клеточного сигнала. SERCA2 необходим для Ca2+ сигнализации в клетках, удаляя почти все ионы Ca2+ из цитоплазмы и запасая их в ER/SR. Большое количество мутантных аллелей ATP2A2 было идентифицировано в связи с болезнью Дарие. В одном исследовании, охватившем 19 семей и 6 спорадических случаев, было обнаружено 24 специфических, новых мутаций, связанных с симптомами DAR. В этом исследовании сообщалось о слабой, неполной корреляции между степенью тяжести мутаций ATP2A2 и тяжестью заболевания. В этом исследовании также отмечалась значительная вариабельность тяжести заболевания между членами одной семьи, несущими одну и ту же мутацию, что позволяет предположить, что генетические модификаторы влияют на фенотипическую экспрессивность определенных мутаций. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что для проявления признака достаточно мутации только одного аллеля. Это также означает, что у ребенка, один из родителей которого страдает болезнью Дарие, есть 50%-ный шанс унаследовать мутантный аллель и заболеть. Мутации, приводящие к потере функции, обычно демонстрируют рецессивный тип наследования, в то время как приобретение или гиперактивация функции белков характерно для доминантных мутаций. Тот факт, что для проявления клинических симптомов достаточно одного мутировавшего аллеля SERCA2, позволяет предположить, что для поддержания гомеостаза Ca2+ в клетках необходима правильная "генная доза".
Mutations in a single gene, ATP2A2, are responsible for the development of Darier's disease. ATP2A2 encodes the SERCA2 protein, which is a calcium pump localized to the membranes of the endoplasmic reticulum (ER) in nearly all cells and the sarcoplasmic reticulum (SR) in muscle cells. The ER is where protein processing and transport begins for proteins targeted for secretion. The SR is a specialized form of ER found in muscle cells that sequesters calcium, the regulated efflux of which into the cytosol stimulates muscle fiber contraction. Calcium acts as a second messenger in many cellular signal transduction pathways. SERCA2 is required for Ca2+ signaling in cells by removing nearly all Ca2+ ions from the cytoplasm and storing them in the ER/SR compartments. A large number of mutant alleles of ATP2A2 have been identified in association with Darier's Disease. One study of 19 families and 6 sporadic cases found 24 specific, novel mutations associated with DAR symptoms. This study reported a loose, imperfect correlation between the severity of ATP2A2 mutations with the severity of the condition. Significant variability in disease severity between members of the same family carrying the same mutation was also reported by this study, suggesting that genetic modifiers contribute to the phenotypic penetrance of certain mutations. The mutation is inherited in an autosomal dominant pattern. This means that only one allele needs to be mutated in order to express the trait. This also means that someone who is born to one parent with DAR has a 50% chance of inheriting the mutant allele and having the disease. Loss of function mutations typically display recessive inheritance while the gain of function or hyperactive function of proteins is characteristic of dominant mutations. The observation that only one mutated allele of the SERCA2 is sufficient to produce clinical symptoms suggests that proper "gene dosage" is necessary for maintaining Ca2+ homeostasis in cells.
Диагноз
Диагноз болезни Дарие часто ставится на основании внешнего вида кожи, семейного анамнеза или генетического тестирования на мутацию в гене ATP2A2. Однако у многих людей диагноз не устанавливается из-за слабо выраженности симптомов. Легкие случаи проявляются в виде незначительных высыпаний (без запаха), которые могут усиливаться под воздействием тепла, влажности, стресса и солнечного света. Считается, что симптомы заболевания вызваны нарушением в десмосомном комплексе кератиновых нитей, приводящим к снижению клеточной адгезии. [[Файл:Высыпания болезни Дариера. Несколько исследований показали, что у пораженных групп населения отмечается повышенная частота расстройств обучения, однако это пока не подтверждено.
Diagnosis of Darier disease is often made by the appearance of the skin, family history, or genetic testing for the mutation in the ATP2A2 gene. However, many individuals are never diagnosed because of the mildness of their symptoms. Mild cases present clinically as minor rashes (without odor) that can become exacerbated by heat, humidity, stress, and sunlight. The symptoms of the disease are thought to be caused by an abnormality in the desmosome keratin filament complex leading to a breakdown in cell adhesion. [[File:Darier disease rash. jpg|thumb| Several case studies have suggested affected populations display elevated frequencies of learning disorders, but this has yet to be confirmed.
Эпидемиология
По оценкам, распространенность заболевания во всем мире составляет от 1:30 000 до 1:100 000. Исследования отдельных случаев показали, что оценочная распространенность по странам составляет 3,8:100 000 в Словении, 1:36 000 в северо-восточной Англии, 1:30 000 в Шотландии и 1:100 000 в Дании.
Worldwide prevalence is estimated as between 1:30,000 and 1:100,000. Case studies have shown estimated prevalence by country to be 3.8:100,000 in Slovenia, 1:36,000 in north east England, 1:30,000 in Scotland, and 1:100,000 in Denmark.
История
Болезнь Дарие была впервые описана дерматологом Фердинандом Жаном Дарие во французском дерматологическом журнале Annales de dermatologie et de syphilographie. Дарие был уважаемым дерматологом того времени и возглавлял медицинское отделение больницы Сен-Луи. Он был одним из первых сторонников гистопатологии – исследования образцов пораженных тканей под микроскопом для установления причины заболеваний. Используя этот метод, ему удалось раскрыть происхождение болезни Дарие и множества других заболеваний, также носящих его имя. Джеймс Кларк Уайт, дерматолог из Гарвардской медицинской школы, независимо охарактеризовал и опубликовал свои наблюдения об этом дерматологическом заболевании в том же году, что и Дарие (1889), поэтому это состояние также называют болезнью Дарие-Уайта.
Darier's disease was first described by the dermatologist Ferdinand Jean Darier in the French dermatological journal Annales de dermatologie et de syphilographie. Darier was a well regarded dermatologist of the time who was the head of the medical department at the Hôpital Saint Louis. Darier was an early proponent of histopathology, or the examination of samples of diseased flesh under a microscope to determine the cause of illnesses. Using this technique, he was able to uncover the origins of Darier's disease and a host of others that also bear his name. James Clarke White, a dermatologist at Harvard Medical School, independently characterized and published his observations on this dermatological disorder in the same year as Darier (1889), which is why the condition is also referred to as Darier White disease.
Судебные дела
В Сингапуре был случай, когда мужчина избежал смертной казни за убийство из-за болезни Дариера. 27-летний Онг Тенг Сиу, гражданин Малайзии, работавший скотником, был обвинен в убийстве 82-летнего опиумного наркомана Нг Ги Се (также известного как Нг Э Сенг) в декабре 1995 года. В августе 1996 года суд приговорил его к смертной казни, признав виновным в убийстве. В то время как Онг обжаловал приговор, в сентябре 1996 года он был госпитализирован с обострением болезни Дариера, которая ранее не была диагностирована ни до, ни во время судебного процесса. После того, как его адвокат Вонг Сив Хонг обнаружил, что болезнь имеет причинно-следственную связь с различными психическими расстройствами, новые доказательства позволили Ону добиться повторного судебного разбирательства по делу об убийстве Нга. Рассмотрев новые доказательства, суд признал, что на момент совершения преступления Онг находился в состоянии сниженной вменяемости из-за болезни Дариера. В результате он был признан виновным в менее тяжком преступлении – непредумышленном убийстве и в апреле 1998 года приговорен к пожизненному заключению.
In Singapore, there was a case of a man who escaped the death penalty for murder as a result of Darier's disease. 27 year old Ong Teng Siew, a Malaysian and chicken slaughterer, was charged with murdering a 82 year old opium addict Ng Gee Seh (alias Ng Ee Seng) in December 1995. Ong was sentenced to death in August 1996 after the trial court found him guilty of murder, and while he was in midst of appealing against his conviction and sentence, Ong was hospitalized in September 1996 for an outbreak of Darier's disease, which previously went undiagnosed before and during the trial, and after his lawyer Wong Siew Hong discovered that the disease had a causal link to various psychiatric disorders, the new evidence enabled Ong to successfully apply for a re trial for Ng's murder. After the trial court heard the new evidence, it accepted that at the time of the killing, Ong was suffering from diminished responsibility as a result of Darier's disease, and therefore, Ong was found guilty of a lesser offence of manslaughter and he was re sentenced to life imprisonment in April 1998.