Вакцина против гриппа: история, разработка и применение

Введение

Вакцина против гриппа

Вакцины против гриппа, в разговорной речи известные как прививки от гриппа, – это вакцины, защищающие от инфекции, вызванной вирусами гриппа. Новые версии вакцин разрабатываются дважды в год, поскольку вирус гриппа быстро меняется. Вакцинация против гриппа началась в 1930-х годах, а широкая доступность в Соединенных Штатах – в 1945 году. Всемирная организация здравоохранения и Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) рекомендуют ежегодную вакцинацию практически всем людям старше шести месяцев, особенно тем, кто находится в группе высокого риска. Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (ECDC) также рекомендует ежегодную вакцинацию групп высокого риска, в частности беременных женщин, пожилых людей, детей в возрасте от шести месяцев до пяти лет и людей с определенными заболеваниями. Распространенным побочным эффектом является болезненность в месте инъекции. Лихорадка наблюдается у 5–10% вакцинированных детей, а также могут возникать временные мышечные боли или чувство усталости. В отдельные годы вакцинация была связана с увеличением случаев синдрома Гийена-Барре среди пожилых людей – примерно один случай на миллион доз.

История

Вакцины используются как у людей, так и у животных. Если не указано иное, под вакциной подразумевается вакцина для человека, а не ветеринарная, для птицы или для сельскохозяйственных животных.

Истоки и развитие

Во время всемирной пандемии испанского гриппа 1918 года "фармацевты перепробовали все, что знали, и все, о чем когда-либо слышали – от древней практики кровопускания до введения кислорода и разработки новых вакцин и сывороток (в основном против того, что мы сейчас называем Haemophilus influenzae, название которого произошло от первоначального ошибочного представления о том, что это этиологический агент, а также против нескольких типов пневмококков). Лишь одна терапевтическая мера – переливание крови от выздоровевших пациентов новым больным – продемонстрировала хоть какой-то намек на успех". В 1931 году Эрнест Уильям Гудпастур и его коллеги из Университета Вандербильта сообщили о выращивании вируса в эмбрионах куриных яиц. Эта работа была продолжена рядом исследователей, включая Томаса Фрэнсиса, Джонаса Солка, Уилсона Смита и Макфарлейна Бернета, что привело к созданию первых экспериментальных вакцин против гриппа. В 1940-х годах вооруженные силы США разработали первые одобренные инактивированные вакцины против гриппа, которые использовались во время Второй мировой войны. Куриные яйца продолжали использоваться для производства вируса, необходимого для вакцин против гриппа, однако производители улучшили чистоту вируса, разработав более совершенные методы удаления яичных белков и снижения системной реактивности вакцины. В 2012 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило вакцины против гриппа, произведенные путем выращивания вируса в клеточных культурах, а также вакцины против гриппа, созданные на основе рекомбинантных белков. В настоящее время в клинических испытаниях тестируются вакцины против гриппа на растительной основе.

Прием

Технология производства вакцины против гриппа на основе яиц была создана в 1950-х годах. Во время вспышки страха перед свиным гриппом в США в 1976 году президент Джеральд Форд столкнулся с потенциальной пандемией свиного гриппа. Программа вакцинации была проведена в спешке, однако столкнулась с задержками и проблемами в области связей с общественностью. В то же время, максимальные усилия по сдерживанию инфекции военными неожиданно увенчались успехом, ограничившись лишь той армейской базой, где и возник новый штамм. На этой базе несколько солдат тяжело заболели, но умер только один. Программа была отменена после вакцинации около 24% населения. По оценкам, из-за самой программы вакцинации произошло 25 дополнительных смертей по сравнению с обычным годовым уровнем, а также 400 дополнительных госпитализаций, вызванных синдромом Гийена-Барре, что демонстрирует, что вакцина не лишена рисков. Однако в конечном итоге даже раскритикованная вакцина 1976 года могла спасти жизни. Исследование 2010 года показало значительно усиленный иммунный ответ против пандемического H1N1 2009 года у участников, которые были вакцинированы против свиного гриппа в 1976 году. Вспышка "свиного гриппа" 2009 года привела к быстрому одобрению вакцин против пандемического гриппа. Pandemrix была быстро модифицирована для воздействия на циркулирующий штамм, и к концу 2010 года дозу получили 70 миллионов человек. Восемь лет спустя BMJ получил доступ к отчетам о фармаконадзоре, составленным GSK (GlaxoSmithKline) во время пандемии, в которых BMJ сообщил, что вероятность смерти была в 5,39 раза выше при использовании Pandemrix по сравнению с другими пандемическими вакцинами. Fluarix Quadrivalent была одобрена FDA в декабре 2012 года. В 2014 году Канадский национальный консультативный комитет по иммунизации (NACI) опубликовал обзор четырехвалентных вакцин против гриппа. Начиная с сезона гриппа 2018–2019 годов большинство вакцин против гриппа на основе яиц в стандартной дозировке и все рекомбинантные и клеточные вакцины против гриппа в Соединенных Штатах стали четырехвалентными. В сезон гриппа 2019–2020 годов все вакцины против гриппа в стандартной дозировке и все рекомбинантные вакцины против гриппа в Соединенных Штатах стали четырехвалентными. В феврале 2020 года FDA одобрило Fluad Quadrivalent для использования в Соединенных Штатах. В июле 2020 года FDA одобрило Fluad и Fluad Quadrivalent для использования в Соединенных Штатах в сезон гриппа 2020–2021 годов. Линия B/Yamagata гриппа B, одна из четырех линий, на которые нацелены четырехвалентные вакцины, могла вымереть в 2020/2021 году из-за мер, принятых в связи с пандемией COVID-19, и с марта 2020 года не было подтверждено случаев естественного возникновения. Для сезона гриппа 2024–2025 годов в Северном полушарии FDA рекомендует исключить B/Yamagata из всех вакцин против гриппа. Для формирования защитных антител требуется около двух недель после вакцинации. Вакцина против гриппа также, по-видимому, защищает от инфаркта миокарда, обеспечивая пользу в 15–45%.

The egg based technology for producing influenza vaccine was created in the 1950s. In the US swine flu scare of 1976, President Gerald Ford was confronted with a potential swine flu pandemic. The vaccination program was rushed, yet plagued by delays and public relations problems. Meanwhile, maximum military containment efforts succeeded unexpectedly in confining the new strain to the single army base where it had originated. On that base, a number of soldiers fell severely ill, but only one died. The program was canceled after about 24% of the population had received vaccinations. An excess in deaths of 25 over normal annual levels as well as 400 excess hospitalizations, both from Guillain–Barré syndrome, were estimated to have occurred from the vaccination program itself, demonstrating that the vaccine itself is not free of risks. In the end, however, even the maligned 1976 vaccine may have saved lives. A 2010 study found a significantly enhanced immune response against the 2009 pandemic H1N1 in study participants who had received vaccination against the swine flu in 1976. The 2009 H1N1 "swine flu" outbreak resulted in the rapid approval of pandemic influenza vaccines. Pandemrix was quickly modified to target the circulating strain and by late 2010, 70 million people had received a dose. Eight years later, the BMJ gained access to vaccine pharmacovigilance reports compiled by GSK (GlaxoSmithKline) during the pandemic which the BMJ reported indicated death was 5.39 fold more likely with Pandemrix vs the other pandemic vaccines. Fluarix Quadrivalent was approved by the FDA in December 2012. In 2014, the Canadian National Advisory Committee on Immunization (NACI) published a review of quadrivalent influenza vaccines. Starting with the 2018–2019 influenza season most of the regular dose egg based flu shots and all the recombinant and cell grown flu vaccines in the United States are quadrivalent. In the 2019–2020 influenza season all regular dose flu shots and all recombinant influenza vaccine in the United States are quadrivalent. In February 2020, the FDA approved Fluad Quadrivalent for use in the United States. In July 2020, the FDA approved both Fluad and Fluad Quadrivalent for use in the United States for the 2020–2021 influenza season. The B/Yamagata lineage of influenza B, one of the four lineages targeted by quadrivalent vaccines, might have become extinct in 2020/2021 due to COVID 19 pandemic measures, and there have been no naturally occurring cases confirmed since March 2020. For the 2024–2025 Northern Hemisphere influenza season, the FDA recommends removing B/Yamagata from all influenza vaccines. It takes about two weeks following vaccination for protective antibodies to form. The influenza vaccine also appears to protect against myocardial infarction with a benefit of 15–45%.

Эффективность

Вакцина оценивается по ее эффективности – степени, в которой она снижает риск заболевания в контролируемых условиях, – и ее действенности – наблюдаемому снижению риска после начала использования вакцины. В случае гриппа, ожидается, что действенность будет ниже эффективности, поскольку она измеряется на основе частоты гриппоподобных заболеваний, которые не всегда вызваны вирусом гриппа. Исследования действенности вакцин против гриппа в реальных условиях затруднены: вакцины могут быть не полностью соответствовать циркулирующим штаммам, распространенность вируса значительно варьируется от года к году, а грипп часто путают с другими заболеваниями, проявляющимися гриппоподобными симптомами. Однако, в большинстве лет (в 16 из 19 лет до 2007 года) штаммы вакцин против гриппа хорошо соответствовали циркулирующим штаммам, и даже вакцина с несоответствующим штаммом часто может обеспечить перекрестную защиту. Действенность сезонных вакцин против гриппа значительно варьируется, при этом оцениваемая средняя эффективность составляет 50–60% против симптоматического течения заболевания, в зависимости от штамма вакцины, возраста, предшествующего иммунитета и функции иммунной системы, поэтому вакцинированные люди все еще могут заболеть гриппом. Действенность вакцин против гриппа считается недостаточной, особенно у пожилых людей, но вакцинация все равно полезна для снижения смертности и частоты госпитализаций, связанных с гриппом, а также продолжительности пребывания в стационаре. Вакцинация детей школьного возраста показала способность обеспечивать непрямую защиту для других возрастных групп. Живые аттенуированные вакцины (LAIV) рекомендуются для детей благодаря более высокой эффективности, особенно для детей младше 6 лет, и более сильному иммунитету против невакцинальных штаммов по сравнению с инактивированными вакцинами. В период с 2012 по 2015 год в Новой Зеландии эффективность вакцины против поступления в отделение интенсивной терапии составляла 82%. Действенность против госпитализированных случаев гриппа в сезоне гриппа 2019–2020 годов в США составила 41% в целом и 54% среди людей в возрасте 65 лет и старше. Один из обзоров показал 31% действенности против смертельных исходов среди взрослых. По состоянию на 2019 год, CDC рекомендует ежегодную вакцинацию, поскольку большинство исследований демонстрируют общую действенность ежегодной вакцинации против гриппа. Недостаточно данных для установления значимых различий в действенности различных типов вакцин против гриппа, но существуют высокодозные или адъювантные препараты, которые вызывают более сильный иммунный ответ у пожилых людей. Согласно исследованию 2016 года, проведенному преподавателями Университета Нового Южного Уэльса, вакцинация против гриппа была столь же эффективна или даже более эффективна в предотвращении сердечного приступа, чем отказ от курения.

A vaccine is assessed by its efficacy – the extent to which it reduces risk of disease under controlled conditions – and its effectiveness – the observed reduction in risk after the vaccine is put into use. In the case of influenza, effectiveness is expected to be lower than the efficacy because it is measured using the rates of influenza like illness, which is not always caused by influenza. Studies on the effectiveness of flu vaccines in the real world are difficult; vaccines may be imperfectly matched, virus prevalence varies widely between years, and influenza is often confused with other influenza like illnesses. However, in most years (16 of the 19 years before 2007), the flu vaccine strains have been a good match for the circulating strains, and even a mismatched vaccine can often provide cross protection. The effectiveness of seasonal flu vaccines varies significantly, with an estimated average efficacy of 50–60% against symptomatic disease, depending on vaccine strain, age, prior immunity, and immune function, so vaccinated people can still contract influenza. The effectiveness of flu vaccines is considered to be suboptimal, particularly among the elderly, but vaccination is still beneficial in reducing the mortality rate and hospitalization rate due to influenza as well as duration of hospitalization. Vaccination of school age children has shown to provide indirect protection for other age groups. LAIVs are recommended for children based on superior efficacy, especially for children under 6, and greater immunity against non vaccine strains when compared to inactivated vaccines. From 2012 to 2015 in New Zealand, vaccine effectiveness against admission to an intensive care unit was 82%. Effectiveness against hospitalized influenza illness in the 2019–2020 United States flu season was 41% overall and 54% in people aged 65 years or older. One review found 31% effectiveness against death among adults. as of 2019, the CDC recommends a yearly vaccine as most studies demonstrate overall effectiveness of annual influenza vaccination. There is not enough evidence to establish significant differences in the effectiveness of different influenza vaccine types, but there are high dose or adjuvanted products that induce a stronger immune response in the elderly. According to a 2016 study by faculty at the University of New South Wales, getting a flu shot was as effective or better at preventing a heart attack than even quitting smoking.

Дети

В апреле 2002 года Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) рекомендовал ежегодно вакцинировать детей в возрасте от 6 до 23 месяцев против гриппа. В 2010 году ACIP рекомендовал ежегодную вакцинацию против гриппа для лиц в возрасте 6 месяцев и старше. Поскольку уровень смертности также высок среди младенцев, заболевших гриппом, CDC и ВОЗ рекомендуют вакцинировать членов семьи и лиц, осуществляющих уход за младенцами, чтобы снизить риск заражения младенца гриппом. У детей вакцина, по-видимому, снижает риск заболевания гриппом и, возможно, гриппоподобными состояниями. Для детей младше двух лет данные ограничены. В США, по состоянию на январь 2019 года, CDC рекомендует, чтобы дети в возрасте от шести до 35 месяцев получали либо 0,25 мл, либо 0,5 мл на дозу Fluzone Quadrivalent. Для этой возрастной группы нет предпочтений в отношении объема дозы Fluzone Quadrivalent. Детям в возрасте от 6 до 35 месяцев следует вводить 0,25 мл на каждую дозу Afluria Quadrivalent. В 2014 году Канадский национальный консультативный комитет по иммунизации (NACI) опубликовал обзор вакцинации против гриппа у здоровых детей в возрасте от 5 до 18 лет, а в 2015 году – обзор использования педиатрического Fluad у детей в возрасте от 6 до 72 месяцев. В одном исследовании, проведенном в специализированном центре, уровень вакцинации против гриппа у детей составил всего 31%. Более высокие показатели были выявлены среди педиатрических пациентов с ослабленным иммунитетом (46%) и пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (50%).

Взрослые

У 16% невакцинированных взрослых проявляются симптомы, сходные с гриппом, в то время как у около 10% вакцинированных взрослых – наблюдается такая же картина. Обзор 2006 года показал положительный эффект для работников здравоохранения. Из восемнадцати исследований, включенных в этот обзор, только два также оценивали связь между смертностью пациентов и охватом вакцинацией против гриппа среди персонала; оба исследования показали, что более высокий уровень вакцинации медицинских работников коррелирует со снижением смертности пациентов, что основано, в частности, на наблюдаемом снижении смертности от всех причин у пациентов, которым оказывали помощь вакцинированные работники здравоохранения, по сравнению с пациентами, которым помощь оказывали работники, не получившие вакцину.

Пожилые люди

Доказательства эффективности у взрослых старше 65 лет остаются неясными. Систематические обзоры, включающие как рандомизированные контролируемые исследования, так и исследования типа «случай-контроль», выявили отсутствие высококачественных доказательств. Обзоры исследований типа «случай-контроль» показали эффективность против лабораторно подтвержденного гриппа, пневмонии и смерти среди пожилых людей, проживающих в обществе. Наиболее уязвимая к непандемическому гриппу группа – пожилые люди – получает наименьшую пользу от вакцинации. Существует множество причин этого резкого снижения эффективности вакцины, наиболее распространенными из которых являются снижение иммунологической функции и хрупкость, связанные с пожилым возрастом. В непандемический год человек в возрасте 50–64 лет в Соединенных Штатах почти в десять раз чаще умирает от гриппа, чем более молодой человек, а человек старше 65 лет – более чем в десять раз чаще, чем в возрастной группе 50–64 лет. Существует высокодозная вакцина против гриппа, специально разработанная для обеспечения более сильного иммунного ответа. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вакцинация пожилых людей высокодозной вакциной вызывает более сильный иммунный ответ на грипп, чем вакцинация обычной дозой. Вакцина против гриппа, содержащая адъювант, была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в ноябре 2015 года для применения взрослым в возрасте 65 лет и старше. В США вакцина продается под названием Fluad и впервые стала доступна в сезоне гриппа 2016–2017 годов. Вакцина содержит адъювант MF59C.1, представляющий собой эмульсию масла сквалена в воде. Это первая адъювантированная сезонная вакцина против гриппа, представленная на рынке в Соединенных Штатах. Неясно, есть ли значительная польза для пожилых людей от использования вакцины против гриппа, содержащей адъювант MF59C.1. В соответствии с рекомендациями Консультативного комитета по иммунизации, Fluad может использоваться в качестве альтернативы другим вакцинам против гриппа, одобренным для людей в возрасте 65 лет и старше. Вакцинация медицинских работников, работающих с пожилыми людьми, рекомендуется во многих странах с целью снижения вспышек гриппа среди этой уязвимой группы населения. Хотя убедительных доказательств из рандомизированных клинических испытаний, подтверждающих, что вакцинация медицинских работников помогает защитить пожилых людей от гриппа, нет, имеются предварительные данные о пользе. Fluad Quad был одобрен для использования в Австралии в сентябре 2019 года, Fluad Quadrivalent – для использования в Соединенных Штатах в феврале 2020 года, а Fluad Tetra – для использования в Европейском Союзе в мае 2020 года.

Evidence for an effect in adults over 65 is unclear. Systematic reviews examining both randomized controlled and case–control studies found a lack of high quality evidence. Reviews of case–control studies found effects against laboratory confirmed influenza, pneumonia, and death among the community dwelling elderly. The group most vulnerable to non pandemic flu, the elderly, benefits least from the vaccine. There are multiple reasons behind this steep decline in vaccine efficacy, the most common of which are the declining immunological function and frailty associated with advanced age. In a non pandemic year, a person in the United States aged 50–64 is nearly ten times more likely to die an influenza associated death than a younger person, and a person over 65 is more than ten times more likely to die an influenza associated death than the 50–64 age group. There is a high dose flu vaccine specifically formulated to provide a stronger immune response. Available evidence indicates that vaccinating the elderly with the high dose vaccine leads to a stronger immune response against influenza than the regular dose vaccine. A flu vaccine containing an adjuvant was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in November 2015, for use by adults aged 65 years of age and older. The vaccine is marketed as Fluad in the US and was first available in the 2016–2017 flu season. The vaccine contains the MF59C.1 adjuvant which is an oil in water emulsion of squalene oil. It is the first adjuvanted seasonal flu vaccine marketed in the United States. It is not clear if there is a significant benefit for the elderly to use a flu vaccine containing the MF59C.1 adjuvant. Per Advisory Committee on Immunization Practices guidelines, Fluad can be used as an alternative to other influenza vaccines approved for people 65 years and older. Vaccinating health care workers who work with elderly people is recommended in many countries, with the goal of reducing influenza outbreaks in this vulnerable population. While there is no conclusive evidence from randomized clinical trials that vaccinating health care workers helps protect elderly people from influenza, there is tentative evidence of benefit. Fluad Quad was approved for use in Australia in September 2019, Fluad Quadrivalent was approved for use in the United States in February 2020, and Fluad Tetra was approved for use in the European Union in May 2020.

Беременность

Иммунизация беременных женщин защищает как мать, так и ребенка от последствий заражения гриппом и, как правило, повышает вероятность благополучной родов в срок. Тривалентная инактивированная вакцина против гриппа эффективна для беременных женщин, инфицированных ВИЧ.

Побочные эффекты

Частые побочные эффекты вакцинации включают локальные реакции в месте инъекции и симптомы, похожие на простуду. Лихорадка, недомогание и миалгия встречаются реже. Вакцины против гриппа противопоказаны людям, у которых была зафиксирована тяжелая аллергическая реакция на вакцину против гриппа или на любой из ее компонентов. Живые аттенуированные интраназальные вакцины (ЛАИВ) не применяются у детей и подростков с тяжелым иммунодефицитом или у тех, кто принимает препараты, содержащие салицилаты, из-за риска развития синдрома Рейе. Побочные эффекты вакцины в виде назального спрея могут включать насморк, хрипы, боль в горле, кашель или рвоту. У некоторых людей вакцина против гриппа может вызывать серьезные побочные эффекты, в том числе аллергическую реакцию, но это происходит редко. Более того, распространенные побочные эффекты и риски незначительны и временны по сравнению с рисками и серьезными последствиями для здоровья, связанными с ежегодной эпидемией гриппа. Инфицирование вирусом гриппа увеличивает как риск смерти (до одного случая на десять тысяч человек), так и риск развития синдрома Гийена-Барре до уровня, значительно превышающего самый высокий уровень предполагаемой связи с вакцинацией (примерно в десять раз выше по оценкам на 2009 год). Хотя в одном обзоре указывается заболеваемость примерно в один случай синдрома Гийена-Барре на миллион вакцинаций, крупное исследование, проведенное в Китае и охватившее около ста миллионов доз вакцины против гриппа H1N1 2009 года ("свиного" гриппа), выявило всего одиннадцать случаев синдрома Гийена-Барре (0,1 на миллион доз) среди вакцинированных, что фактически ниже обычной заболеваемости в Китае, и не было выявлено других значительных побочных эффектов.

Аллергия на яйца

Хотя большинство вакцин против гриппа производятся с использованием технологий, основанных на яйцах, вакцины против гриппа тем не менее по-прежнему рекомендуются как безопасные для людей с аллергией на яйца, даже в тяжелой форме. Исследования безопасности вакцин против гриппа у людей с тяжелой аллергией на яйца показали, что анафилаксия встречается крайне редко – 1,3 случая на миллион доз. В исследовании, охватившем почти 800 детей с аллергией на яйца, включая более 250 с предшествующими анафилактическими реакциями, при введении живой аттенуированной вакцины против гриппа не было зарегистрировано ни одной системной аллергической реакции. Вакцины, произведенные с использованием других технологий, в частности рекомбинантные вакцины и вакцины, основанные на культуре клеток, а не на яичном белке, начали поступать в США с 2012 года. Исследования, направленные на выявление механизма этого явления, предполагают, что нарколепсия имеет аутоиммунную природу, и что вакцина H1N1 с адъювантом AS03 может имитировать гипокретин, выступая в качестве триггера. Некоторые инъекционные вакцины против гриппа, предназначенные для взрослых в Соединенных Штатах, содержат тиомерсал (также известный как тимеросал), консервант на основе ртути. Несмотря на некоторую полемику в СМИ, Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин Всемирной организации здравоохранения пришел к выводу, что нет доказательств токсичности тиомерсала в вакцинах и нет оснований, с точки зрения безопасности, переходить на более дорогостоящие однодозовые формы введения.

В группах риска

Прививаемость против гриппа, как в сезонные периоды, так и во время пандемий, часто остается низкой. Систематические обзоры охвата вакцинацией против пандемического гриппа выявили ряд личных факторов, которые могут влиять на прививаемость, включая пол (более высокий уровень привитости у мужчин), этническую принадлежность (более высокий уровень среди представителей этнических меньшинств) и наличие хронических заболеваний. Важную роль также играют убеждения в безопасности и эффективности вакцины.

Работники здравоохранения

Медицинским работникам, находящимся на передовой, часто рекомендуется вакцинироваться как от сезонного гриппа, так и от гриппа, вызывающего пандемии. Например, в Великобритании всем медицинским работникам, участвующим в уходе за пациентами, рекомендуется ежегодно делать прививку от сезонного гриппа, а также им рекомендовалось вакцинироваться против вируса свиного гриппа H1N1/09 (впоследствии переименованного в A(H1N1)pdm09) во время пандемии 2009 года. Однако охват вакцинацией часто остается низким. Во время пандемии 2009 года низкий охват вакцинацией среди медицинских работников наблюдался в таких странах, как Великобритания, Греция и Гонконг. Согласно опросу, проведенному в 2010 году среди медицинских работников США, 63,5% сообщили, что получили вакцину против гриппа в сезон 2010–2011 годов, что выше показателя 61,9% в предыдущем сезоне. В США более высокий уровень вакцинации наблюдался среди медицинских специалистов, имеющих прямой контакт с пациентами, таких как врачи и стоматологи (84,2%) и фельдшеры (82,6%). Основная причина вакцинации медицинских работников – предотвращение распространения гриппа на пациентов и снижение числа случаев отсутствия персонала в периоды пиковой нагрузки, однако причины, по которым медицинские работники принимают решение о вакцинации или отказе от нее, чаще связаны с восприятием личной пользы.

Производство

Продолжаются исследования идеи "универсальной" вакцины против гриппа, которая не требует адаптации к конкретному штамму, но была бы эффективна против широкого спектра вирусов гриппа. К ноябрю 2007 года ни один кандидат в вакцины не был объявлен, но по состоянию на lc=yes существует несколько универсальных кандидатов в вакцины, находящихся на стадии доклинических разработок и клинических испытаний. В отчете за 2007 год глобальная производственная мощность сезонных вакцин против гриппа (инактивированных и живых) составляла примерно 826 миллионов доз, что вдвое превышает производство в 413 миллионов доз. В агрессивном сценарии производства вакцин против пандемического гриппа к 2013 году, в течение шести месяцев можно было бы произвести лишь 2,8 миллиарда курсов лечения. Если бы все страны с высоким и верхним средним уровнем дохода стремились обеспечить вакцинами все свое население во время пандемии, потребовалось бы почти два миллиарда курсов лечения. Если бы Китай также поставил перед собой эту задачу, для охвата этих групп населения потребовалось бы более трех миллиардов курсов лечения. Исследования и разработки вакцин продолжаются с целью выявления новых подходов, которые позволили бы производить гораздо большее количество вакцины по цене, доступной для населения мира.

На основе яиц

Большинство вакцин против гриппа производятся производителями вакцин в оплодотворенных куриных яйцах. Выбирают три штамма гриппа (представляющие H1N1, H3N2 и штамм B) и каждое куриное яйцо прививается отдельно. Эти моновалентные урожаи затем объединяются для создания трехвалентной вакцины. По состоянию на 2007 год как традиционные инъекции, так и назальный спрей производятся с использованием куриных яиц. Европейский Союз также одобрил Optaflu, вакцину, произведенную компанией Novartis с использованием чашей с клетками животных. Ожидается, что эта технология будет более масштабируемой и позволит избежать проблем, связанных с яйцами, таких как аллергические реакции и несовместимость со штаммами, поражающими птиц, например, кур. Верхнюю часть яйца дезинфицируют, протирая ее спиртом, а затем яйцо просвечивают, чтобы определить область без сосудов в аллантоидной полости, где проделывают небольшое отверстие для сброса давления. Второе отверстие делают в верхней части яйца, куда вирус гриппа вводят в аллантоидную полость, минуя хориоаллантоидную мембрану. Затем оба отверстия запечатывают расплавленным парафином, и инфицированные яйца инкубируют в течение 48 часов при 37 градусах Цельсия. По истечении 48-часового периода инкубации верхняя часть яйца разбивается, и удаляют десять миллилитров аллантоидной жидкости, из которой можно получить около пятнадцати микрограммов вакцины против гриппа. На этом этапе вирусы ослаблены или убиты, а вирусный антиген очищается и помещается во флаконы, шприцы или назальные распылители.

Другие способы изготовления

Методы создания вакцин, не требующие использования куриных эмбрионов, включают в себя производство вирусных частиц, подобных вирусу гриппа (VLP). VLP напоминают вирусы, но не нуждаются в инактивации, поскольку не содержат вирусных кодирующих элементов, а лишь представляют антигены аналогично вириону. Некоторые методы производства VLP включают культивирование клеток насекомых *Spodoptera frugiperda* Sf9 и производство вакцин на основе растений (например, в *Nicotiana benthamiana*). Имеются данные, свидетельствующие о том, что некоторые VLP вызывают образование антител, распознающих более широкий спектр антигенно различных изолятов вируса по сравнению с другими вакцинами, в тесте на ингибирование гемагглютинации (HIA). Генная ДНК-вакцина, используемая для первичной стимуляции иммунной системы с последующей ревакцинацией инактивированной вакциной H5N1, прошла клинические испытания в 2011 году. 20 ноября 2012 года компания Novartis получила одобрение FDA на первую вакцину, произведенную в клеточной культуре. В 2013 году рекомбинантная вакцина против гриппа Flublok была одобрена для применения в Соединенных Штатах. 17 сентября 2020 года Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) вынес положительное заключение, рекомендовав выдачу регистрационного удостоверения на Supemtek – четырехвалентную вакцину против гриппа (рекомбинантная, произведенная в клеточной культуре). Заявителем на данное лекарственное средство является Sanofi Pasteur. В марте 2021 года Австралия одобрила свою первую вакцину, произведенную на основе клеток, используя «бессмертную клеточную линию» почки собаки. Благодаря способу производства, она обеспечивает лучшее соответствие вакцины циркулирующим штаммам гриппа. Кроме того, Казахстан, Сербия и Таиланд находились на финальной стадии создания собственных производственных мощностей. У пожилых людей (старше 65 лет) в большинстве опубликованных исследований было показано, что вакцинация экономически выгодна, поскольку экономия средств, связанная с вакцинацией против гриппа (например, предотвращение обращений за медицинской помощью), превышает стоимость вакцинации. В ряде опубликованных исследований было установлено, что вакцинация против гриппа, вероятно, будет экономически эффективной для взрослых среднего возраста (50–64 года), однако результаты этих исследований часто зависели от ключевых предположений, использованных в экономических оценках. Неопределенность в моделях экономической эффективности вакцинации против гриппа частично объясняется сложностью оценки бремени заболевания, а также сезонной изменчивостью циркулирующих штаммов и степенью соответствия вакцины. В обзоре 2012 года было установлено, что у здоровых работающих взрослых (18–49 лет) вакцинация, как правило, не является экономически выгодной, а целесообразность ее финансирования зависит от готовности платить за связанные с ней преимущества для здоровья. В отношении детей большинство исследований показали, что вакцинация против гриппа экономически эффективна, однако многие из этих исследований учитывали (косвенные) приросты производительности, которые могут по-разному оцениваться в различных условиях. Несколько исследований были направлены на прогнозирование экономической эффективности различных мер (включая препандемическую вакцинацию) для защиты от будущей пандемии, однако оценка экономической эффективности осложняется неопределенностью в отношении тяжести потенциальной будущей пандемии и эффективности мер по ее предотвращению.

Methods of vaccine generation that bypass the need for eggs include the construction of influenza virus like particles (VLP). VLP resemble viruses, but there is no need for inactivation, as they do not include viral coding elements, but merely present antigens in a similar manner to a virion. Some methods of producing VLP include cultures of Spodoptera frugiperda Sf9 insect cells and plant based vaccine production (e. g., production in Nicotiana benthamiana). There is evidence that some VLPs elicit antibodies that recognize a broader panel of antigenically distinct viral isolates compared to other vaccines in the hemagglutination inhibition assay (HIA). A gene based DNA vaccine, used to prime the immune system after boosting with an inactivated H5N1 vaccine, underwent clinical trials in 2011. On November 20, 2012, Novartis received FDA approval for the first cell culture vaccine. In 2013, the recombinant influenza vaccine, Flublok, was approved for use in the United States. On September 17, 2020, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency (EMA) adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorization for Supemtek, a quadrivalent influenza vaccine (recombinant, prepared in cell culture). The applicant for this medicinal product is Sanofi Pasteur. Australia authorised its first and cell based vaccine in March 2021, based on an "eternal cell line" of a dog kidney. Because of the way it is produced, it produces better matched vaccine (to the flu strains). In addition, Kazakhstan, Serbia and Thailand had facilities in final stages of establishing production. In the elderly (over 65), the majority of published studies have found that vaccination is cost saving, with the cost savings associated with influenza vaccination (e. g. prevented health care visits) outweighing the cost of vaccination. In older adults (aged 50–64 years), several published studies have found that influenza vaccination is likely to be cost effective, however the results of these studies were often found to be dependent on key assumptions used in the economic evaluations. The uncertainty in influenza cost effectiveness models can partially be explained by the complexities involved in estimating the disease burden, as well as the seasonal variability in the circulating strains and the match of the vaccine. In healthy working adults (aged 18–49 years), a 2012 review found that vaccination was generally not cost saving, with the suitability for funding being dependent on the willingness to pay to obtain the associated health benefits. In children, the majority of studies have found that influenza vaccination was cost effective, however many of the studies included (indirect) productivity gains, which may not be given the same weight in all settings. Several studies have attempted to predict the cost effectiveness of interventions (including prepandemic vaccination) to help protect against a future pandemic, however estimating the cost effectiveness has been complicated by uncertainty as to the severity of a potential future pandemic and the efficacy of measures against it.

Исследования

Исследования гриппа включают молекулярную вирусологию, молекулярную эволюцию, патогенез, иммунные ответы организма, геномику и эпидемиологию. Эти дисциплины способствуют разработке средств противодействия гриппу, таких как вакцины, терапевтические препараты и диагностические инструменты. Совершенствование этих средств требует фундаментальных исследований механизмов проникновения вирусов в клетки, их репликации, мутаций, эволюции в новые штаммы и индуцирования иммунного ответа. Проект по секвенированию генома гриппа создает библиотеку последовательностей гриппа, которая поможет исследователям понять, что делает один штамм более летальным, чем другой, какие генетические детерминанты наиболее сильно влияют на иммуногенность и как вирус эволюционирует со временем. Изучаются пути решения ограничений существующих методов вакцинации. Альтернативный подход использует данные из интернета для оценки эффективности кампаний вакцинации против гриппа. В частности, исследователи использовали данные из Twitter и поисковой системы Microsoft Bing и предложили статистическую модель, которая после ряда операций сопоставляет эту информацию с оценками процента снижения заболеваемости гриппоподобными симптомами в регионах, где проводилась вакцинация. Этот метод был использован для количественной оценки эффективности двух программ вакцинации против гриппа в Англии (2013/14 и 2014/15), в рамках которых детям школьного возраста вводилась живая аттенуированная вакцина против гриппа (LAIV). Важно отметить, что полученные оценки воздействия соответствовали оценкам, представленным Public Health England, основанным на традиционных показателях синдромного наблюдения.

Быстрый ответ на пандемию гриппа

Быстрая разработка, производство и распространение вакцин против пандемического гриппа потенциально могут спасти миллионы жизней во время пандемии. В связи с коротким сроком между выявлением пандемического штамма и необходимостью вакцинации, исследователи изучают новые технологии производства вакцин, которые могли бы обеспечить более оперативный доступ и быть более доступными по цене, тем самым расширяя доступность для людей, проживающих в странах с низким и средним уровнем дохода, где пандемия гриппа может возникнуть, такие как технология живых аттенуированных вакцин (на основе яйцеклеток или клеток) и рекомбинантные технологии (белки и вирусные частицы). По состоянию на июль 2009 года было завершено или продолжается более семидесяти известных клинических испытаний вакцин против пандемического гриппа. В сентябре 2009 года FDA одобрило четыре вакцины против вируса гриппа H1N1 2009 года (пандемического штамма 2009 года) и ожидало, что первые партии вакцины будут доступны в течение следующего месяца. В январе 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило Audenz в качестве вакцины против вируса гриппа H5N1. Audenz – это вакцина, предназначенная для активной иммунизации с целью профилактики заболеваний, вызванных подтипом вируса гриппа A H5N1, содержащимся в вакцине. Audenz одобрен для применения лицам в возрасте от шести месяцев и старше, подвергающимся повышенному риску заражения подтипом вируса гриппа A H5N1, содержащимся в вакцине.

Универсальные вакцины против гриппа

Универсальная вакцина против гриппа, которую не нужно было бы разрабатывать и производить для каждого сезона гриппа в каждом полушарии, стабилизировала бы поставки, позволила бы избежать ошибок в прогнозировании сезонных вариантов и защитила бы от уклонения циркулирующих штаммов посредством мутаций. Один из подходов заключается в использовании широко нейтрализующих антител, которые, в отличие от ежегодных сезонных вакцин, применяемых в первые десятилетия XXI века и стимулирующих организм к выработке иммунного ответа, сами предоставляют компонент этого ответа. Первые нейтрализующие антитела были идентифицированы в 1993 году в ходе экспериментов. Было установлено, что антитела, нейтрализующие грипп, связываются с «ножкой» белка гемагглютинина. Также были обнаружены антитела, способные связываться с «головкой» этих белков. Высококонсервативный М2-протонный канал был предложен в качестве потенциальной мишени для широко нейтрализующих антител. Задача исследователей – выявить отдельные антитела, способные нейтрализовать множество подтипов вируса, чтобы они могли быть эффективны в любой сезон, и которые нацелены на консервативные домены, устойчивые к антигенному дрейфу. Также ведутся работы по разработке универсальных вакцин, которые специфически активируют Т-клеточный ответ, основываясь на клинических данных, показывающих, что люди с сильным и ранним Т-клеточным ответом демонстрируют лучшие результаты при заражении гриппом, и на том факте, что Т-клетки реагируют на консервативные эпитопы. Сложность для разработчиков заключается в том, что эти эпитопы расположены во внутренних доменах белка, которые обладают лишь слабой иммуногенностью.

Пероральная вакцина против гриппа

По состоянию на 2019 год оральная вакцина против гриппа находилась в стадии клинических исследований. Кандидат в оральные вакцины основан на векторе аденовируса 5 типа, модифицированном путем удаления генов, необходимых для репликации, с добавлением гена, экспрессирующего небольшую двухцепочечную РНК-шпильку в качестве адъюванта. В 2020 году испытания на людях фазы II таблетированной формы вакцины показали ее хорошую переносимость и сопоставимый уровень иммунитета с лицензированной инъекционной вакциной.

COVID-19

Вакцина против гриппа и вакцина против COVID-19 могут быть безопасно введены одновременно. Предварительные исследования указывают на то, что вакцинация от гриппа не предотвращает COVID-19, но может снизить заболеваемость и тяжесть течения инфекции COVID-19.

Критика

Том Джефферсон, возглавлявший обзоры вакцин против гриппа в Кокрейновском сотрудничестве, назвал клинические данные о вакцинах против гриппа "ерундой" и, следовательно, заявил об их неэффективности; он призвал к плацебо-контролируемым рандомизированным клиническим испытаниям, которые большинство специалистов в этой области считают неэтичными. Его мнение об эффективности вакцин против гриппа отвергается медицинскими учреждениями, включая CDC и Национальный институт здравоохранения, а также ведущими экспертами в этой области, такими как Энтони Фаучи. Майкл Остерхолм, руководивший обзором вакцин против гриппа в Центре исследований инфекционных заболеваний и политики в 2012 году, рекомендовал делать прививку, но раскритиковал ее продвижение, заявив: "Мы слишком активно рекламировали и раздували значимость этой вакцины – она не обеспечивает заявленной защиты. Это просто маркетинговый ход, чистая работа с общественностью".

Лошади

Лошади, заболевшие конским гриппом, могут иметь лихорадку, сухой надсадный кашель, насморк, становятся подавленными и отказываются от еды и воды в течение нескольких дней, но обычно выздоравливают в течение двух-трех недель. "Обычно схема вакцинации включает первичный курс из двух доз с интервалом в 3–6 недель, за которым следуют ревакцинации через 6–12 месяцев. Общепризнано, что во многих случаях такие схемы могут не поддерживать защитный уровень антител, и в ситуациях высокого риска рекомендуется более частое введение вакцины." В Соединенном Королевстве на соревнованиях обычно требуется, чтобы лошади были вакцинированы против конского гриппа, и необходимо предъявить карту вакцинации; Международная федерация конного спорта (FEI) требует вакцинации каждые шесть месяцев.

Птицы

Вакцины против птичьего гриппа производятся недорого и не подвергаются фильтрации и очистке, как вакцины для человека, чтобы удалить частицы бактерий или других вирусов. Обычно они содержат целый вирус, а не только гемагглютинин, как в большинстве вакцин против гриппа для людей. Еще одно отличие между вакцинами для людей и птиц заключается в том, что в птичьи вакцины добавляют минеральное масло, которое вызывает сильную иммунную реакцию, но может вызывать воспаление и абсцессы. "Врачи сообщили, что работники птицефабрик, случайно уколовшиеся вакциной, развили болезненные отеки пальцев или даже потеряли большие пальцы. Эффективность также может быть ограничена. Птичьи вакцины часто лишь отдаленно напоминают циркулирующие штаммы гриппа – некоторые содержат штамм H5N2, выделенный в Мексике много лет назад. "Если для курицы использовать вакцину, связанную с текущим штаммом всего на 85%, это обеспечит защиту", – сказал доктор Кардона. "У людей даже одноточечная мутация может сделать вакцину, связанную с вирусом на 99,99%, бесполезной". И они слабее [человеческих вакцин]. "Куры меньше, и их нужно защищать всего шесть недель, потому что именно столько времени они живут до забоя", – пояснил доктор Джон Дж. Треанор, эксперт по вакцинам из Университета Рочестера. Вакцины против сезонного гриппа человека содержат около 45 микрограммов антигена, а экспериментальная вакцина A(H5N1) – 180. В птичьи вакцины может входить менее одного микрограмма. "Нельзя слепо экстраполировать данные, полученные на птицах, на людей", – предупредил доктор Дэвид Э. Суэйн, директор Юго-Восточной исследовательской лаборатории птицеводства Министерства сельского хозяйства. "Птицы ближе к динозаврам". Исследователи под руководством Николаса Савилла из Эдинбургского университета в Шотландии использовали математические модели для симуляции распространения H5N1 и пришли к выводу, что "для предотвращения бесшумного распространения вируса необходимо защитить не менее 95% птиц. На практике защитить более 90% поголовья сложно; уровень защиты, обеспечиваемый вакциной, обычно значительно ниже". Продовольственная и сельскохозяйственная организация ООН опубликовала рекомендации по профилактике и контролю птичьего гриппа у домашней птицы, включая использование вакцинации. Разрабатывается фильтрованная и очищенная вакцина против гриппа А для людей, и многие страны рекомендовали создать ее запасы, чтобы в случае начала пандемии птичьего гриппа с переходом к человеку вакцину можно было быстро ввести для предотвращения гибели людей. Птичий грипп иногда называют птичьим гриппом, а в обиходе – просто птичьим гриппом.

Poultry vaccines for bird flu are made inexpensively and are not filtered and purified like human vaccines to remove bits of bacteria or other viruses. They usually contain whole virus, not just hemagglutinin as in most human flu vaccines. Another difference between human and poultry vaccines is that poultry vaccines are adjuvated with mineral oil, which induces a strong immune reaction but can cause inflammation and abscesses. "Chicken vaccinators who have accidentally jabbed themselves have developed painful swollen fingers or even lost thumbs, doctors said. Effectiveness may also be limited. Chicken vaccines are often only vaguely similar to circulating flu strainssome contain an H5N2 strain isolated in Mexico years ago. 'With a chicken, if you use a vaccine that's only 85percent related, you'll get protection,' Dr. Cardona said. 'In humans, you can get a single point mutation, and a vaccine that's 99.99percent related won't protect you.' And they are weaker [than human vaccines]. 'Chickens are smaller and you only need to protect them for six weeks, because that's how long they live till you eat them,' said Dr. John J. Treanor, a vaccine expert at the University of Rochester. Human seasonal flu vaccines contain about 45 micrograms of antigen, while an experimental A(H5N1) vaccine contains 180. Chicken vaccines may contain less than one microgram. 'You have to be careful about extrapolating data from poultry to humans,' warned Dr. David E. Swayne, director of the agriculture department's Southeast Poultry Research Laboratory. 'Birds are more closely related to dinosaurs.'" Researchers, led by Nicholas Savill of the University of Edinburgh in Scotland, used mathematical models to simulate the spread of H5N1 and concluded that "at least 95percent of birds need to be protected to prevent the virus spreading silently. In practice, it is difficult to protect more than 90percent of a flock; protection levels achieved by a vaccine are usually much lower than this." The Food and Agriculture Organization of the United Nations has issued recommendations on the prevention and control of avian influenza in poultry, including the use of vaccination. A filtered and purified Influenza A vaccine for humans is being developed and many countries have recommended it be stockpiled so if an Avian influenza pandemic starts jumping to humans, the vaccine can quickly be administered to avoid loss of life. Avian influenza is sometimes called avian flu, and commonly bird flu.

Свиньи

Вакцины против свиного гриппа широко используются в свиноводстве Европы и Северной Америки. Большинство вакцин против свиного гриппа содержат штаммы H1N1 и H3N2. Свиной грипп признан серьезной проблемой с момента вспышки в 1976 году. Эволюция вируса привела к непостоянной эффективности традиционных вакцин. Стандартные коммерческие вакцины против свиного гриппа эффективны для контроля заболевания, когда штаммы вируса достаточно схожи для обеспечения значительной перекрестной защиты. В более сложных случаях производятся и используются индивидуальные (автогенные) вакцины, созданные на основе конкретных выделенных вирусов. Производитель вакцин Novartis утверждает, что штамм H3N2 (впервые идентифицированный в 1998 году) нанес значительный ущерб свиноводческим хозяйствам. Частым признаком является массовый аборт, свиноматки перестают есть на несколько дней и у них поднимается высокая температура. Уровень смертности может достигать пятнадцати процентов.

Собаки

В 2004 году было установлено, что вирус гриппа А подтипа H3N8 вызывает грипп у собак. Поскольку у собак ранее не было контакта с этим вирусом, у них отсутствует естественный иммунитет к нему. Однако в 2004 году была разработана вакцина.

Ежегодная переформулировка

Каждый год Глобальная система наблюдения и реагирования на грипп ВОЗ отбирает три штамма для включения в вакцину против гриппа текущего года. Выбранные штаммы – H1N1, H3N2 и штамм типа B – считаются наиболее вероятными причинами серьезных заболеваний в предстоящий сезон. Начиная с сезона гриппа в Северном полушарии 2012–2013 годов (совпавшего с одобрением четырехвалентных вакцин против гриппа), ВОЗ также рекомендует использовать второй штамм B для четырехвалентных вакцин. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) ежегодно координирует состав вакцины, чтобы обеспечить включение наиболее вероятных штаммов вируса, которые будут циркулировать в следующем году. "Глобальная сеть наблюдения за гриппом ВОЗ была создана в 1952 году [в 2011 году переименована в "Глобальную систему наблюдения и реагирования на грипп"]. Сеть состоит из четырех сотрудничающих центров ВОЗ (ЦС ВОЗ) и 112 учреждений в 83 странах, признанных ВОЗ как национальные центры ВОЗ по гриппу (НЦГ). Эти НЦГ собирают образцы в своих странах, проводят первичную изоляцию вируса и предварительную антигенную характеристику. Новые штаммы отправляются в ЦС ВОЗ для углубленного антигенного и генетического анализа, результаты которого служат основой для рекомендаций ВОЗ по составу вакцины против гриппа для Северного и Южного полушарий каждый год". Выбор вирусов для производства вакцины Глобальной системой наблюдения и реагирования на грипп основывается на наиболее вероятном прогнозе преобладающих штаммов в следующем году, что, по сути, является обоснованным, но не безошибочным предположением. Первые официальные рекомендации ВОЗ были опубликованы в 1973 году. С 1999 года ВОЗ выпускает две рекомендации в год: одну для Северного полушария и одну для Южного. Для сезона гриппа в Северном полушарии 2024–2025 годов FDA рекомендует исключить штамм B/Yamagata из всех вакцин против гриппа.