Клетки места в гиппокампе: обнаружение и функции.

Введение

Клетки места гиппокампа, обнаруженные у некоторых млекопитающих

Клетка места – это тип пирамидального нейрона в гиппокампе, который активируется, когда животное входит в определенное место в окружающей среде, называемое полем места. Считается, что клетки места действуют совместно, формируя когнитивное представление конкретного местоположения в пространстве, известное как когнитивная карта. Клетки места работают с другими типами нейронов в гиппокампе и окружающих областях для выполнения такого рода пространственной обработки. Они были обнаружены у различных животных, включая грызунов, летучих мышей, обезьян и людей. Паттерны активности клеток места часто определяются стимулами в окружающей среде, такими как визуальные ориентиры, обонятельные и вестибулярные стимулы. Клетки места обладают способностью внезапно изменять паттерн активности с одного на другой, явление, известное как перекодировка (remapping). Эта перекодировка может происходить либо в некоторых клетках места, либо во всех клетках места одновременно. Она может быть вызвана рядом изменений, например, изменением запаха окружающей среды. Считается, что клетки места играют важную роль в эпизодической памяти. Они содержат информацию о пространственном контексте, в котором происходило запоминание. И они, по-видимому, участвуют в консолидации, демонстрируя воспроизведение – реактивацию клеток места, вовлеченных в определенный опыт, в гораздо более быстром временном масштабе. Активность клеток места изменяется с возрастом и при заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, что может быть связано со снижением функции памяти. Нобелевская премия по физиологии или медицине 2014 года была присуждена Джону О’Кифу за открытие клеток места, а Эдварду и Мэй-Бритт Мозер – за открытие клеток сетки.

Предыстория

Впервые клетки местоположения были обнаружены Джоном О’Кифом и Джонатаном Достровским в 1971 году в гиппокампах крыс. Они заметили, что крысы с нарушениями в гиппокампе демонстрировали плохие результаты в пространственных задачах, и поэтому предположили, что эта область должна содержать некоторое пространственное представление об окружающей среде. Для проверки этой гипотезы они разработали хронические электродные имплантаты, с помощью которых могли регистрировать активность отдельных клеток внеклеточно в гиппокампе. Они отметили, что некоторые клетки проявляли активность, когда крыса находилась «в определенной части экспериментальной платформы, обращенная в определенном направлении». Эти единицы были клетками, которые активировались в определенном месте в окружающей среде, в поле места. Описывается, что они имеют низкую частоту активации в состоянии покоя (<1 Гц), когда крыса не находится в своем поле места, но особенно высокую частоту активации, которая в некоторых случаях может превышать 100 Гц, внутри поля места. Кроме того, О’Киф описал шесть специальных клеток, которые он назвал «единицами ошибочного местоположения», которые также активируются только в определенном месте, но только когда крыса выполняет дополнительное поведение, например, обнюхивание, которое часто коррелировало с появлением нового стимула или отсутствием ожидаемого стимула. Существует множество споров о том, зависит ли функционирование клеток гиппокампа от ориентиров в окружающей среде, от границ окружающей среды или от взаимодействия между ними. Кроме того, не все клетки местоположения полагаются на одни и те же внешние сигналы. Важное различие между сигналами – локальные и дистальные: локальные сигналы находятся в непосредственной близости от субъекта, в то время как дистальные сигналы находятся далеко и действуют больше как ориентиры. Показано, что отдельные клетки местоположения ориентируются либо на один тип сигналов, либо на оба. Кроме того, сигналы, на которые полагаются клетки места, могут зависеть от предыдущего опыта субъекта и значимости сигнала. Недавние исследования, например, исследование, показывающее, что клетки места реагируют на не пространственные параметры, такие как частота звука, противоречат теории когнитивной карты. Вместо этого они поддерживают новую теорию, согласно которой гиппокамп выполняет более общую функцию кодирования непрерывных переменных, а местоположение является лишь одной из этих переменных.

Place cells were first discovered by John O'Keefe and Jonathan Dostrovsky in 1971 in rats' hippocampuses. They noticed that rats with impairments in their hippocampus performed poorly in spatial tasks, and thus hypothesised that this area must hold some kind of spatial representation of the environment. To test this hypothesis, they developed chronic electrode implants, with which they could record the activity of individual cells extracellularly in the hippocampus. They noted that some of the cells showed activity when a rat was "situated in a particular part of the testing platform facing in a particular direction". These units were cells that fired in a particular place in the environment, the place field. They are described as having a low resting firing rate (<1 Hz) when a rat is not in its place field, but a particularly high firing rate, which can be over 100 Hz in some cases, within the place field. Additionally, O'Keefe described six special cells, which he called misplace units, which also fire only in a particular place, but only when the rat performed an additional behaviour, such as sniffing, which was often correlated with the presence of a novel stimulus, or the absence of an expected stimulus. There has been much debate as to whether hippocampal place cells function depends on landmarks in the environment, on environmental boundaries, or on an interaction between the two. Additionally, not all place cells rely on the same external cues. One important distinction in cues is local and distal, where local cues appear in the immediate vicinity of a subject, whereas distal cues are far away, and act more like landmarks. Individual place cells have been shown to follow either or rely on both. Additionally, the cues on which the place cells rely may depend on previous experience of the subject and the saliency of the cue. Recent findings, such as a study showing that place cells respond to non spatial dimensions, such as sound frequency, disagree with the cognitive map theory. Instead, they support a new theory saying that the hippocampus has a more general function encoding continuous variables, and location just happens to be one of those variables.

Отношение к ячейкам сетки

Было предложено, что клетки место являются производными от клеток сетки, пирамидальных клеток в энторинальной коре. Эта теория предполагает, что поля местоположения клеток место являются комбинацией активности нескольких клеток сетки, которые демонстрируют гексагональные паттерны активности. Теория была подтверждена вычислительными моделями. Эта связь может возникать посредством геббианского обучения. Однако клетки сетки могут играть более поддерживающую роль в формировании полей местоположения, например, обеспечивая вход для интеграции пути. Другое, не пространственное объяснение функции гиппокампа, предполагает, что гиппокамп осуществляет кластеризацию входящих сигналов для создания представлений текущего контекста – пространственного или не пространственного.

Поля для указания места

Клетки места активируются в определенной области среды, известной как поле места. Поля места приблизительно аналогичны рецептивным полям сенсорных нейронов, поскольку область их активности соответствует области сенсорной информации в среде. Однако, в отличие от рецептивных полей, клетки места не демонстрируют топографическую организацию, то есть соседние клетки не обязательно имеют соседние поля места. Клетки места генерируют спайки сериями с высокой частотой внутри поля места, но за его пределами остаются относительно неактивными. Поля места являются аллоцентрическими, то есть определяются относительно внешнего мира, а не тела. Ориентируясь на окружающую среду, а не на самого индивида, поля места могут эффективно функционировать как нейронные карты среды. Типичная клетка места имеет только одно или несколько полей места в небольшой лабораторной среде. Однако в более крупных средах было показано, что клетки места могут содержать множественные поля места, которые обычно имеют неправильную форму. Клетки места также могут проявлять направленность, то есть активироваться только в определенном месте при движении в определенном направлении.

Перекартографирование

Перекартографирование относится к изменению характеристик поля места, которое происходит, когда испытуемый попадает в новую среду или ту же среду в новом контексте. Это явление было впервые описано в 1987 году и, как считается, играет роль в функции памяти гиппокампа. При глобальном перекартографировании перестраиваются большинство или все клетки места, то есть они теряют или приобретают поле места, либо их поле места меняет свое расположение. Частичное перекартографирование означает, что большинство полей места остаются неизменными, и перестраивается лишь небольшая часть клеток места. К изменениям в окружающей среде, которые, как было показано, могут вызывать перекартографирование, относятся изменение формы или размера среды, запаха в среде.

Фазовая прецессия

Запуск клеток местоположения синхронизирован с локальными тета-волнами, этот процесс называется фазовой прецессией. При входе в поле местоположения клетка местоположения активируется сериями импульсов в определенной точке фазы базовых тета-волн. Однако, по мере продвижения животного через поле местоположения, активация происходит все раньше и раньше в фазе. Лабиринт с радиальными рукавами – одна из сред, где наблюдается направленность. В этой среде клетки могут иметь несколько полей местоположения, из которых одно выражено направленно, а остальные – нет. Показано, что направленность клеток местоположения возникает как результат поведения животного. Например, рецептивные поля искажаются, когда крысы перемещаются по линейному треку в одном направлении. Недавние теоретические исследования предполагают, что клетки местоположения кодируют представление о преемственности, которое отображает текущее состояние в предсказанные последующие состояния, и что направленность возникает из этой формализации.

Сенсорный вход

Первоначально считалось, что клетки местоположения активируются в прямой зависимости от простых сенсорных сигналов, но исследования показали, что это может быть не так. Метрическая сенсорная информация – это любой вид пространственного ввода, который может указывать на расстояние между двумя точками. Например, границы среды могут сигнализировать о размере общего поля места или расстоянии между двумя точками внутри поля места. Метрические сигналы могут быть линейными или направленными. Направленные сигналы предоставляют информацию об ориентации поля места, в то время как линейные сигналы по сути формируют репрезентативную сетку. Контекстные сигналы позволяют сформированным полям местоположения адаптироваться к незначительным изменениям в окружающей среде, таким как изменение цвета или формы объекта. Метрические и контекстные сигналы обрабатываются совместно в энторинальной коре перед достижением клеток гиппокампа. Визуально-пространственные и обонятельные сигналы являются примерами сенсорных сигналов, используемых клетками местоположения. Эти типы сенсорных сигналов могут включать как метрическую, так и контекстную информацию. Визуальные сенсорные сигналы также могут предоставлять важную контекстную информацию. Изменение цвета конкретного объекта или стен окружающей среды может повлиять на то, активируется ли клетка местоположения в определенном поле. Обоняние может компенсировать потерю визуальной информации, что было подтверждено исследованием в виртуальной среде, состоящей из градиентов запахов. Изменение обонятельного стимула в окружающей среде также может вызвать перенастройку клеток местоположения. После получения вестибулярного сигнала некоторые клетки местоположения могут перенастраиваться в соответствии с этим сигналом, хотя не все клетки будут перенастраиваться и в большей степени полагаться на визуальные сигналы. Двусторонние поражения вестибулярной системы у пациентов могут вызывать аномальную активацию клеток гиппокампа, что проявляется, в частности, в трудностях с пространственными задачами, такими как радиальный лабиринт и задача навигации в водном лабиринте Морриса. Клетки местоположения гиппокампа демонстрируют стабильные паттерны активации даже при удалении сигналов с местоположения, и специфические поля местоположения начинают активироваться при воздействии сигналов или подмножества сигналов с предыдущего местоположения. Это позволяет предположить, что клетки местоположения обеспечивают пространственный контекст для памяти, восстанавливая нейронное представление окружающей среды, в которой произошла память. Более того, клетки местоположения способны поддерживать пространственное представление одного местоположения, одновременно восстанавливая нейронную карту другого местоположения, эффективно различая текущий опыт и прошлую память. Гранулярные клетки зубчатой извилины обрабатывают сенсорную информацию с помощью конкурентного обучения и передают предварительное представление для формирования полей местоположения. Однако нарушение воспроизведения не обязательно влияет на кодирование местоположения, что означает, что оно не является абсолютно необходимым для консолидации во всех случаях. Та же последовательность активности может возникать и до фактического опыта. Это явление, называемое преплей, может играть роль в прогнозировании и обучении.

Place cells were initially believed to fire in direct relation to simple sensory inputs, but studies have suggested that this may not be the case. Metric sensory information is any kind of spatial input that might indicate a distance between two points. For example, the edges of an environment might signal the size of the overall place field or the distance between two points within a place field. Metric signals can be either linear or directional. Directional inputs provide information about the orientation of a place field, whereas linear inputs essentially form a representational grid. Contextual cues allow established place fields to adapt to minor changes in the environment, such as a change in object color or shape. Metric and contextual inputs are processed together in the entorhinal cortex before reaching the hippocampal place cells. Visuospatial and olfactory inputs are examples of sensory inputs that are utilized by place cells. These types of sensory cues can include both metric and contextual information. Visual sensory inputs can also supply important contextual information. A change in color of a specific object or the walls of the environment can affect whether or not a place cell fires in a particular field. Olfaction may compensate for a loss of visual information, This has been confirmed by a study in a virtual environment that was composed of odor gradients. Change in the olfactory stimulus in an environment may also cause the remapping of place cells. After receiving vestibular input some place cells may remap to align with this input, though not all cells will remap and are more reliant on visual cues. Bilateral lesions of the vestibular system in patients may cause abnormal firing of hippocampal place cells as evidenced, in part, by difficulties with spatial tasks such as the radial arm maze and the Morris water navigation task. Hippocampal place cells have stable firing patterns even when cues from a location are removed and specific place fields begin firing when exposed to signals or a subset of signals from a previous location. This suggests that place cells provide the spatial context for a memory by recalling the neural representation of the environment in which the memory occurred. Furthermore, place cells are able to maintain a spatial representation of one location while recalling the neural map of a separate location, effectively differentiating between present experience and past memory. Granule cells in the dentate gyrus process sensory information using competitive learning, and relay a preliminary representation to form place fields. However, when replay is disturbed, it does not necessarily affect place coding, which means it is not essentially for consolidation in all circumstances. The same sequence of activity may occur before the actual experience. This phenomenon, termed preplay, may have a role in prediction and learning.

Модельные животные

Местные клетки были впервые обнаружены у крыс, но с тех пор клетки места и клетки, подобные им, были найдены у многих различных животных, включая грызунов, летучих мышей и приматов. Кроме того, свидетельства существования клеток места у людей были получены в 2003 году.

Грызуны

Как крысы, так и мыши часто используются в качестве модельных животных для изучения клеток местоположения. Однако у мышей есть преимущество, заключающееся в большем разнообразии доступных генетических вариантов. Кроме того, мышей можно фиксировать головой, что позволяет использовать методы микроскопии для непосредственного наблюдения за мозгом. Хотя динамика клеток местоположения у крыс и мышей схожа, у мышей клетки местоположения меньше, и на трассе одинакового размера наблюдается увеличение количества полей местоположения на клетку. Кроме того, их реактивация (replay) слабее, чем у крыс. У крыс также существуют социальные клетки местоположения, кодирующие положение других крыс. Эта работа была опубликована в журнале Science одновременно с сообщением об обнаружении социальных клеток местоположения у летучих мышей.

Летучие мыши

Впервые о клетках местоположения у египетских плодовых летучих мышей сообщили в 2007 году Нахум Улановский и его лаборатория. У летучих мышей клетки местоположения имеют поле местоположения в трехмерном пространстве, что, вероятно, обусловлено их полетом в трех измерениях. Летучие мыши также обладают клетками социального местоположения; это открытие было опубликовано в журнале Science одновременно с сообщением об аналогичных клетках у крыс.

Приматы

В клетках японского макака и обычного мармозета обнаружены реакции, связанные с местоположением, однако, дискуссии о том, являются ли это истинными клетками места или клетками пространственного обзора, продолжаются. У макаков записи клеток велись во время передвижения обезьяны на моторизованной тележке по экспериментальной комнате. Кроме того, реакции, связанные с местоположением, были обнаружены у макак при навигации в виртуальной реальности.

Влияние алкоголя

Частота активации клеток места резко снижается после воздействия этанола, что приводит к снижению пространственной чувствительности, и было высказано предположение, что это является причиной нарушения пространственной навигации после употребления алкоголя.

Болезнь Альцгеймера

Проблемы с пространственной памятью и навигацией считаются одним из ранних признаков болезни Альцгеймера. Показано, что клетки местоположения дегенерируют в мышиных моделях болезни Альцгеймера, что вызывает подобные проблемы с пространственной памятью у этих мышей. Более того, клетки местоположения в этих моделях демонстрируют нестабильные пространственные представления и хуже формируют стабильные представления для новых сред по сравнению с клетками местоположения у здоровых мышей. Также нарушаются гиппокампальные тета-волны и гамма-волны, влияющие на активность клеток местоположения, например, посредством фазовой прецессии. Эту пластичность можно восстановить у старых крыс, вводя им мемантин – антагонист, блокирующий NMDA-рецепторы, который, как известно, улучшает пространственную память, и поэтому был использован в попытке восстановить пластичность полей места у старых особей. NMDA-рецепторы, являющиеся глутаматными рецепторами, демонстрируют сниженную активность у старых особей. Применение мемантина приводит к увеличению пластичности полей места у старых крыс. Хотя мемантин способствует кодированию пространственной информации у старых крыс, он не помогает в последующем извлечении этой информации. У старых крыс также наблюдается высокая нестабильность клеток местоположения в области CA1. При повторном помещении в одну и ту же среду гиппокампальная карта этой среды изменяется примерно в 30% случаев, что указывает на перекодировку клеток местоположения в ответ на абсолютно идентичную среду. В отличие от этого, клетки местоположения в области CA3 демонстрируют повышенную пластичность у старых особей. Одни и те же поля места в области CA3 активируются в схожих средах, в то время как у молодых крыс в схожих средах активируются разные поля места, поскольку они улавливают незначительные различия в этих средах. Одной из возможных причин этих изменений в пластичности может быть повышенная зависимость от сигналов собственного движения.