Исследования Y-хромосомы и эволюция полового определения у млекопитающих.

Введение

Член Национальной академии наук (2005). Наиболее известен своими работами по картированию Y-хромосомы, изучению её эволюции у млекопитающих и экспрессии в процессе развития. Был упомянут Брайаном Сайксом в книге "Проклятие Адама: Будущее без мужчин".

Образование и ранние годы жизни

Пейдж родился в Харрисбурге, штат Пенсильвания, в 1956 году и вырос в сельской местности на окраине региона Пенсильванских меннонитов. Он стал первым в своей семье, кто поступил в колледж, и учился в колледже Свартмор, который окончил в 1978 году со степенью бакалавра химии с высшими отличиями. В последний год обучения в Свартморе Пейдж посещал занятия лишь один день в неделю, а остальное время посвящал исследованию структуры хроматина в лаборатории молекулярного биолога Роберта Симпсона в Национальных институтах здоровья. В 1990 году Пейдж был удостоен звания исследователя Медицинского института Говарда Хьюза, а в 2005 году назначен директором Института Уайтхеда.

Карта Y-хромосомы

В своей работе по синдрому де ла Шапель в 1986 году Пейдж сотрудничал с генетиком, первоначально идентифицировавшим первого мужчину с кариотипом XX, Альбертом де ла Шапелем, и генетиком Жаном Вайссенбахом, чтобы показать, что мужчины XX несут небольшой фрагмент Y-хромосомы. В следующем году он сообщил, что ген ZFY индуцирует развитие яичек, что привлекло большое внимание СМИ, поскольку, как предполагалось, разрешило десятилетние поиски гена, определяющего пол. В 1989 году британская группа ученых во главе с Питером Гудфеллоу и Робином Ловеллом Бэдж начала сообщать, что геном, определяющим развитие яичек, не является ZFY, что побудило Пейджа пересмотреть свои данные. Пейдж обнаружил, что он неверно интерпретировал результаты, поскольку у одной из женщин с кариотипом XY в его исследовании была дополнительная делеция в области, которая оказалась местом расположения настоящего гена, определяющего пол. Публикация результатов в журнале Nature, сопровождаемая статьей британской группы, идентифицировавшей ген, определяющий пол, который они назвали SRY, вызвала новый всплеск интереса СМИ. Несмотря на распространенное мнение генетиков о том, что Y-хромосома содержит мало генов, помимо гена, определяющего пол, Пейдж продолжил картирование Y-хромосомы. Он уже опубликовал карты делеций ДНК Y-хромосомы в 1986 году, а в 1992 году разработал комплексные физические карты хромосомы, основанные на клонах, и систематический каталог генов, сцепленных с Y-хромосомой, в 1997 году. Пейдж сотрудничал с командой из Института генома при Вашингтонском университете для создания полной карты Y-хромосомы, что им удалось в 2003 году. Для этого Пейдж и его коллеги разработали новый метод секвенирования – одногаплотипное итеративное картирование и секвенирование (SHIMS), поскольку половые хромосомы млекопитающих содержат слишком много повторяющихся последовательностей для секвенирования традиционными методами. В 2012 году Пейдж охарактеризовал наиболее частую генетическую причину бесплодия, связанного с нарушением сперматогенеза, – делецию области AZFc Y-хромосомы. Лаборатория также обнаружила, что аберрантный кроссинговер в палиндромах Y-хромосомы лежит в основе широкого спектра нарушений полового дифференцирования, включая синдром Тернера. В 1999 году Пейдж и его аспирант Брюс Лан показали, что X и Y хромосомы разошлись в четыре этапа, начавшиеся 200–300 миллионов лет назад. Последующие межвидовые сравнения показали, что, хотя предковые гены на Y-хромосоме первоначально подвергались быстрому распаду, оставшиеся гены оставались стабильными в течение последних 25 миллионов лет, опровергнув устоявшееся мнение о том, что Y-хромосома вымирает. В исследованиях половых хромосом с высоким разрешением Пейдж обнаружил свидетельства эволюционной "гонки вооружений" между X и Y хромосомами за передачу следующему поколению. В одном исследовании Пейдж обнаружил, что человеческие X и мышиные Y хромосомы сошлись, независимо приобретая и амплифицируя семейства генов, экспрессируемых в зародышевых клетках яичек. Другое исследование показало, что Y-хромосома мыши приобрела и массивно амплифицировала гены, гомологичные семействам генов, экспрессируемых в яичках, на X-хромосоме мыши.

In his work on de la Chapelle Syndrome in 1986, Page collaborated with the geneticist who originally identified the first XX male, Albert de la Chapelle, and geneticist Jean Weissenbach to show that XX males carry a small piece of the Y chromosome. In the following year, he reported that the gene ZFY induced the development of the testes, a finding which received a great deal of media attention since it putatively resolving a decade long search for the sex determining gene. In 1989, a British team of scientists led by Peter Goodfellow and Robin Lovell Badge began to report that the testis determining gene was not ZFY, which led Page to review his data. Page found that he had misinterpreted his data because one of the XY females in his study had a second deletion at the site which proved to be the location of the real sex determining gene. Launching a second round of media attention, Nature published his findings together with a paper from the British group that identified the sex determining gene, which they termed SRY. Despite a belief among geneticists that the Y chromosome contained few genes other than the sex determining gene, Page continued to map the Y chromosome. He had already published DNA based deletion maps of the Y chromosome in 1986, and went on to develop comprehensive clone based physical maps of the chromosome in 1992 and systematic catalogs of Y linked genes in 1997. Page collaborated with a team at the Genome Institute at Washington University to make a complete map of the Y chromosome, which they achieved in 2003. To do so, Page and his colleagues developed a new sequencing technique, single haplotype iterative mapping and sequencing (SHIMS), since mammalian sex chromosomes contain too many repetitive sequences to be sequenced by conventional approaches. In 2012, Page characterized the most common genetic cause of spermatogenic failure, the deletion of the AZFc region of the Y chromosome. The lab also found that aberrant crossing over within the Y chromosome's palindromes underlies a wide range of disorders of sexual differentiation, including Turner syndrome. In 1999, Page and his then graduate student Bruce Lahn showed that the X and Y chromosomes had diverged in four steps, beginning 200 300 million years ago. Later cross species comparisons would show that while ancestral genes on the Y chromosome initially underwent rapid decay, the remaining genes have remained stable for the last 25 million years, overturning the long held view that the Y chromosome was going extinct. In super resolution studies of the sex chromosomes, Page has found evidence of an evolutionary "arms race" between the X and Y chromosomes for transmission to the next generation. In one study, Page found that human X and mouse Y chromosomes have converged, independently acquiring and amplifying gene families expressed in testicular germ cells. Another study found that the mouse Y chromosome had acquired and massively amplified genes homologous to the testis expressed gene families on the mouse X chromosome.

Генетика зародышевых клеток

Пейдж использовал мышь в качестве модели для изучения генетики инициации мейоза, показав, что ретиноевая кислота (РА) является ключевым фактором, индуцирующим мейоз, а также выявил несколько важных генов, необходимых для пути инициации мейоза, включая Stra8 и DAZL. Пейдж также обнаружил, что дифференцировка зародышевых клеток в гаметоциты (ооциты у самок или сперматоциты у самцов) не зависит от инициации мейоза, вопреки общепринятому мнению, продемонстрировав, что зародышевые клетки с дефицитом Stra8, гена, активирующего мейотический путь, все еще способны к росту и дифференцировке.