Дэвид Пейдж: Y-хромосоманы зерттеу және эволюциясы

Кіріспе

Ұлттық ғылым академиясының мүшесі (2005). Ол Y хромосомасын картаға түсіру және сүтқоректілерде оның эволюциясы, сондай-ақ даму кезіндегі экспрессиясы жөніндегі жұмыстарымен ең жақсы танымал. Ол Брайан Сайкстің «Адамның қарғысы: еркексіз болашақ» кітабында еске алынған.

Білім және ерте өмір

Пейдж 1956 жылы Пенсильвания штатының Харрисбург қаласында дүниеге келді және Пенсильвания голландтарының ауылдық аймағында өсті. Отбасында колледжге бірінші болып түскен Пейдж, 1978 жылы химия мамандығы бойынша үздік дипломмен бакалавр дәрежесін Свартмор колледжінде аяқтады. Свартмордағы соңғы курсында Пейдж аптасына бір күн ғана сабаққа қатысып, қалған уақытын Ұлттық денсаулық сақтау институтындағы молекулалық биолог Роберт Симпсонның зертханасында хроматин құрылымын зерттеумен өткізді. 1990 жылы Пейдж Говард Хьюз Медициналық институтының ғалымы болып тағайындалды, ал 2005 жылы Уайтхед институтының директоры болды.

Y хромосомасының картасы

1986 жылы де ла Шапель синдромы жөніндегі жұмысында Пейдж, алғашқы XX еркегін анықтаған генетик Альберт де ла Шапельмен және генетик Жан Вайсенбахпен бірлесіп, XX еркектердің Y хромосомасының шағын бөлігін тасымалдайтынын көрсету үшін ынтымақтасты. Келесі жылы ол ZFY генінің ұрық бездерінің дамуын қозғалатынын хабарлады, бұл жаңалыққа бұқаралық ақпарат құралдары кеңінен назар аударды, себебі ол он жылдық ізденістің нәтижесінде жынысты анықтайтын генді табуға мүмкіндік берді. 1989 жылы Питер Гудфеллоу мен Робин Ловелл Бэдж басқаратын британдық ғалымдар тобы, жынысты анықтайтын геннің ZFY емес екенін хабарлай бастады, бұл Пейджті өз деректерін қайта қарауға итерді. Пейдж өзінің деректерін дұрыс түсінбегенін анықтады, себебі оның зерттеуіндегі XY әйелдерінің бірінде осы геннің орналасқан жерінде екінші жойылған аймақ болған. Бұл жаңалықты тағы да бұқаралық ақпарат құралдарына жариялаған Nature журналы оның зерттеулерін британдық топтың SRY деп атаған жынысты анықтайтын генді анықтаған мақаласымен бірге жариялады. Генетиктердің көпшілігі Y хромосомасында жынысты анықтайтын геннен басқа аз ғана ген бар деген сенімде болғанымен, Пейдж Y хромосомасын картаға түсіруді жалғастырды. Ол 1986 жылы Y хромосомасының ДНК-ға негізделген жойылған аймақтарының картасын жариялаған, 1992 жылы хромосоманың клондалған физикалық картасын және 1997 жылы Y хромосомасымен байланысты гендердің жүйелі каталогын жасаған. Пейдж Вашингтон университетінің Геном институтының тобымен бірлесіп, Y хромосомасының толық картасын жасады, ол 2003 жылы аяқталды. Ол үшін Пейдж және оның әріптестері жаңа секвенирлеу әдісін – бір гаплотипті итеративтік карталау және секвенирлеу (SHIMS) әдісін әзірледі, себебі сүтқоректілердің жыныстық хромосомаларында дәстүрлі тәсілдермен анықтау қиын жақсырақ қайталап келетін тізбектердің саны тым көп болды. 2012 жылы Пейдж сперматогенездің сәтсіздігінің ең көп таралған генетикалық себебін – Y хромосомасының AZFc аймағының жойылғанын сипаттады. Зертхана сондай-ақ Y хромосомасының палиндромдарындағы бұрыс кроссинговер жыныстық дамудың көптеген бұзылыстарының, соның ішінде Тернер синдромының себебі екенін анықтады. 1999 жылы Пейдж және оның сол кездегі аспиранты Брюс Лан X және Y хромосомаларының 200-300 миллион жыл бұрын басталған төрт кезеңде дамығанын көрсетті. Кейінгі түрлер аралық салыстырулар Y хромосомасындағы ататек гендері бастапқыда жылдам деградацияға ұшырағанын, бірақ қалған гендер соңғы 25 миллион жыл бойы тұрақты болғанын көрсетті, бұл Y хромосомасының жойылуы туралы ұзақ уақыт бойы қалыптасқан көзқарасты жоққа шығарды. Жыныстық хромосомаларды жоғары ажыратымдылықта зерттеу барысында Пейдж X және Y хромосомалары арасындағы эволюциялық "қару жарысының" дәлелін тапты. Бір зерттеуде Пейдж адамның X және егеуқұйрықтың Y хромосомаларының ұрық бездерінде экспрессияланатын гендер отбасыларын тәуелсіз түрде иеленіп, күшейткенін анықтады. Тағы бір зерттеуде егеуқұйрықтың Y хромосомасы егеуқұйрықтың X хромосомасындағы ұрық бездерінде экспрессияланатын гендер отбасына гомолог гендерді иеленіп, оларды кеңінен күшейткені анықталды.

In his work on de la Chapelle Syndrome in 1986, Page collaborated with the geneticist who originally identified the first XX male, Albert de la Chapelle, and geneticist Jean Weissenbach to show that XX males carry a small piece of the Y chromosome. In the following year, he reported that the gene ZFY induced the development of the testes, a finding which received a great deal of media attention since it putatively resolving a decade long search for the sex determining gene. In 1989, a British team of scientists led by Peter Goodfellow and Robin Lovell Badge began to report that the testis determining gene was not ZFY, which led Page to review his data. Page found that he had misinterpreted his data because one of the XY females in his study had a second deletion at the site which proved to be the location of the real sex determining gene. Launching a second round of media attention, Nature published his findings together with a paper from the British group that identified the sex determining gene, which they termed SRY. Despite a belief among geneticists that the Y chromosome contained few genes other than the sex determining gene, Page continued to map the Y chromosome. He had already published DNA based deletion maps of the Y chromosome in 1986, and went on to develop comprehensive clone based physical maps of the chromosome in 1992 and systematic catalogs of Y linked genes in 1997. Page collaborated with a team at the Genome Institute at Washington University to make a complete map of the Y chromosome, which they achieved in 2003. To do so, Page and his colleagues developed a new sequencing technique, single haplotype iterative mapping and sequencing (SHIMS), since mammalian sex chromosomes contain too many repetitive sequences to be sequenced by conventional approaches. In 2012, Page characterized the most common genetic cause of spermatogenic failure, the deletion of the AZFc region of the Y chromosome. The lab also found that aberrant crossing over within the Y chromosome's palindromes underlies a wide range of disorders of sexual differentiation, including Turner syndrome. In 1999, Page and his then graduate student Bruce Lahn showed that the X and Y chromosomes had diverged in four steps, beginning 200 300 million years ago. Later cross species comparisons would show that while ancestral genes on the Y chromosome initially underwent rapid decay, the remaining genes have remained stable for the last 25 million years, overturning the long held view that the Y chromosome was going extinct. In super resolution studies of the sex chromosomes, Page has found evidence of an evolutionary "arms race" between the X and Y chromosomes for transmission to the next generation. In one study, Page found that human X and mouse Y chromosomes have converged, independently acquiring and amplifying gene families expressed in testicular germ cells. Another study found that the mouse Y chromosome had acquired and massively amplified genes homologous to the testis expressed gene families on the mouse X chromosome.

Тұқымдық жасушалардың генетикасы

Пейдж миоздық бастаудың генетикасын зерттеу үшін тышқанды модель ретінде пайдаланды, ретино қышқылының (RA) мейозды іске қосатын негізгі фактор екенін көрсетті, сондай-ақ Stra8 және DAZL сияқты миоздық бастау жолы үшін маңызды бірнеше гендерді анықтады. Пейдж одан әрі герм жасушаларының гаметоциттерге (әйелдерде жұмыртқа жасушалары, ал ерлерде сперматоциттер) дифференциациялануы, көптегендердің ойынша, миоздық бастауға байланысты емес екенін анықтады, миоздық жолды белсендіретін Stra8 гені жетіспейтін герм жасушалары өсуге және дифференциациялануға қабілетті екенін көрсетті.