Введение

Природные органические соединения, производные от цепи [C(O)–CH2].

В органической химии поликетиды – это класс природных продуктов, происходящих от молекулы-предшественника, состоящей из цепи чередующихся кетоновых (|>C=O, или его восстановленных форм) и метиленовых (|>CH2) групп: |[\sC(=O)\sCH2\s] {n}|. Впервые изученные в начале XX века, исследования, биосинтез и применение поликетидов претерпели значительное развитие. Это большая и разнообразная группа вторичных метаболитов, обусловленная сложным биосинтезом, напоминающим синтез жирных кислот. Благодаря этому разнообразию поликетиды могут находить применение в медицине, сельском хозяйстве и промышленности. Многие поликетиды обладают лекарственными свойствами или проявляют острую токсичность. Биотехнологии позволили обнаружить большее количество природных поликетидов и создать новые поликетиды с новыми или улучшенными свойствами биоактивности.

История

Поликетиды, естественным образом производимые различными растениями и организмами, использовались человеком задолго до начала их изучения в XIX и XX веках. В 1893 году Дж. Норман Колли синтезировал обнаружимое количество орцинола, нагревая дегидрацетическую кислоту гидроксидом бария, что привело к раскрытию пиронового кольца и образованию трикетида. Последующие исследования Колли в 1903 году, посвященные трикетонному поликетидному промежуточному соединению, отметили конденсацию, происходящую между соединениями, содержащими множественные кетенные группы, и ввели термин "поликетиды". Лишь в 1955 году было установлено, как происходит биосинтез поликетидов. В 1980-х и 1990-х годах достижения в области генетики позволили выделить гены, связанные с поликетидами, для понимания механизмов биосинтеза.

Открытие

Поликетиды могут производиться бактериями, грибами, растениями и некоторыми морскими организмами. Первоначальное открытие природных поликетидов заключалось в выделении соединений, синтезируемых конкретным организмом, с использованием методов очистки органической химии, основанных на скрининге биоактивности. Более поздние технологии позволили выделить гены и осуществить их гетерологичную экспрессию для изучения биосинтеза. Кроме того, дальнейшие достижения в биотехнологии позволили использовать метагеномику и геномный майнинг для поиска новых поликетидов, используя ферменты, сходные с ферментами известных поликетидов.

Биосинтез

Поликетиды синтезируются мультиферментными полипептидами, которые напоминают эукариотические синтезы жирных кислот, но часто значительно больше по размеру. Первая конденсация приводит к образованию ацетоацетильной группы, дикетида. Последующие конденсации дают трикетиды, тетракетиды и так далее. Другие стартовые единицы, присоединяемые к коферменту А, включают изобутират, циклогексанкарбоксилат, малонат и бензоат. PKS – это многодоменные ферменты или ферментные комплексы, состоящие из различных доменов. Поликетидные цепи, образуемые минимальной поликетидсинтазой (состоящей из ацилтрансферазы и кетосинтазы для ступенчатой конденсации стартового и удлиняющих блоков), почти всегда подвергаются модификациям. Каждая поликетидсинтаза уникальна для каждой поликетидной цепи, поскольку они содержат различные комбинации доменов, которые восстанавливают карбонильную группу до гидроксила (через кеторедуктазу), олефина (через дегидратазу) или метилена (через эноилредуктазу). Завершение биосинтеза поликетидного скелета также может варьироваться. Иногда этому сопутствует тиоэстераза, которая высвобождает поликетид путем гидратации тиоэфирной связи (как в синтезе жирных кислот), формируя линейный поликетидный скелет. Однако, если вода не может достичь активного центра, реакция гидратации не произойдет, и более вероятной становится внутримолекулярная реакция, приводящая к образованию макроциклического поликетида. Другой вариант – спонтанный гидролиз без участия тиоэстеразы.

Послекондиционирующие ферменты

Возможны дальнейшие модификации поликетидных каркасов. Они могут включать гликозилирование с помощью глюкозилтрансферазы или окисление с помощью монооксигеназы. Аналогично, циклизация и ароматизация могут быть осуществлены с помощью циклазы, иногда после образования энольных таутомеров поликетида. Эти ферменты не входят в состав доменов поликетидсинтазы, а находятся в геномных кластерах рядом с генами поликетидсинтазы.

Классификация

Поликетиды – это структурно разнообразное семейство. Существуют различные подклассы поликетидов, включая: ароматические соединения, макролактоны/макролиды, содержащие декалиновое кольцо, полиэфиры и полиены. Помимо этих подклассов, существуют также поликетиды, гибридизированные с нерибосомными пептидами (гибридные NRP PK и PK NRP). Поскольку в нерибосомальных пептидных сборках используются белки-переносчики, подобные тем, что используются в поликетидсинтазах, слияние этих двух систем привело к образованию гибридов, в результате чего образовались полипептиды с азотом в основной структуре и сложными функциональными группами, аналогичными встречающимся в аминокислотах.

Приложения

Поликетидные антибиотики, противогрибковые, цитостатические, антихолестеринемические и противопаразитарные препараты применяются в коммерческих целях.

Лекарственные

Известно более 10 000 поликетидов, 1% из которых обладает потенциальной фармакологической активностью. Поликетиды составляют 20% самых продаваемых фармацевтических препаратов с общим объемом мировых продаж более 18 миллиардов долларов США в год. + Поликетиды: Гельданамицин, антибиотик. Доксициклин, антибиотик. Эритромицин, антибиотик. Афлатоксин B1 – известное канцерогенное вещество.

Сельское хозяйство

Поликетиды могут использоваться для защиты сельскохозяйственных культур в качестве пестицидов.

Промышленный

Поликетиды могут использоваться в промышленных целях, например, для получения пигментов и диетических флавоноидов.

Биотехнология

Инженерные технологии создания белков открыли возможности для получения поликетидов, не встречающихся в природе. Например, модульная структура PKS позволяет заменять, добавлять или удалять домены. Внесение разнообразия в сборочные линии способствует обнаружению новых поликетидов с повышенной или принципиально новой биоактивностью. Кроме того, использование геномного поиска позволяет находить новые природные поликетиды и их сборочные линии.