Поликетидтер: табиғи органикалық қосылыстар және биосинтезі
Polyketide
Поликетидтер – табиғи органикалық қосылыстар, дәрілік, өнеркәсіптік қолданысы бар. Биосинтезі, құрамы, қасиеттері туралы мағлұматтар. Поликетидтер зерттеуі.
Ағылшыншамен салыстырыңыз: абзацты басыңыз — түпнұсқа терезеде ашылады. Абзац астындағы EN түймесі оны мәтін ішінде көрсетеді.
Мазмұны
Кіріспе
[C(O)–CH2] тізбегінен алынған табиғи органикалық қосылыстар
Natural organic compounds derived from a [C(O)–CH2] chain
Органикалық химияда поликетидтер – кетон (|>C\dO, немесе оның тотыққан түрлері) және метилен (|>CH2) топтарының кезектесіп орналасқан тізбегінен тұратын прекурсор молекуласынан туындаған табиғи өнімдер класы: |[\sC(\dO)\sCH2\s] {n}|. 20-ғасырдың басында зерттелген поликетидтердің ашылуы, биосинтезі және қолданылуы дамып келеді. Бұл май қышқылдарының синтезіне ұқсас күрделі биосинтез нәтижесінде пайда болатын үлкен және әртүрлі қосалқы метаболиттер тобы. Осы әртүрлілігінің арқасында поликетидтердің түрлі дәрілік, ауыл шаруашылығы және өнеркәсіптік қолданыс салалары бар. Көптеген поликетидтер дәрілік қасиеттеріне ие немесе күшті уыттылық көрсетеді. Биотехнология табиғи поликетидтерді анықтауға және жаңа немесе жақсартылған биоактивтілігі бар поликетидтердің пайда болуына мүмкіндік берді.
In organic chemistry, polyketides are a class of natural products derived from a precursor molecule consisting of a chain of alternating ketone (|>C\dO, or its reduced forms) and methylene (|>CH2) groups: |[\sC(\dO)\sCH2\s] {n}|. First studied in the early 20th century, discovery, biosynthesis, and application of polyketides has evolved. It is a large and diverse group of secondary metabolites caused by its complex biosynthesis which resembles that of fatty acid synthesis. Because of this diversity, polyketides can have various medicinal, agricultural, and industrial applications. Many polyketides are medicinal or exhibit acute toxicity. Biotechnology has enabled discovery of more naturally occurring polyketides and evolution of new polyketides with novel or improved bioactivity.
Тарих
Табиғи түрде әртүрлі өсімдіктер мен организмдер өндіретін поликетидтер 19 және 20 ғасырларда олар туралы зерттеулер басталар алдында адамдар қолданысына келген. 1893 жылы Дж. Норман Колли дегидрацеттік қышқылды барий гидроксидімен қыздырып, пирон сақинасын трикетидке ашып, орцинолдың байқалатын мөлшерін синтездеді. 1903 жылы Коллидің трикетон поликетид аралық зерттеулері бірнеше кетен тобы бар қосылыстар арасында жүретін конденсацияны көрсетіп, «поликетидтер» терминін енгізді. Поликетидтердің биосинтезі 1955 жылға дейін толық түсініксіз болды. 1980 және 1990 жылдары генетика саласындағы жетістіктер поликетидтерге байланысты гендерді бөліп алып, олардың биосинтезін түсінуге мүмкіндік берді.
Naturally produced polyketides by various plants and organisms have been used by humans since before studies on them began in the 19th and 20th century. In 1893, J. Norman Collie synthesized detectable amounts of orcinol by heating dehydracetic acid with barium hydroxide causing the pyrone ring to open into a triketide. Further studies in 1903 by Collie on the triketone polyketide intermediate noted the condensation occurring amongst compounds with multiple keten groups coining the term polyketides. It wasn't until 1955 that the biosynthesis of polyketides were understood. In the 1980s and 1990s, advancements in genetics allowed for isolation of the genes associated to polyketides to understand the biosynthesis.
Ашылу
Поликетидтер бактерияларда, саңырауқұлақтарда, өсімдіктерде және кейбір теңіз организмдерінде пайда болады. Алғашқы кезде табиғи поликетидтердің табылуы, биоактивтілік сынақтарына негізделген органикалық химиялық тазарту әдістері арқылы, нақты организм өндіретін қосылыстарды бөліп алумен байланысты болды. Кейін пайда болған технологиялар, биосинтезді түсіну үшін гендерді бөліп алуға және оларды гетерологты түрде экспрессиялауға мүмкіндік берді. Сонымен қатар, биотехнологияның одан әрі дамуы, белгілі поликетидтерге ұқсас ферменттерді қолдана отырып, жаңа поликетидтерді табу үшін метагеномика және геномдық іздеуді пайдалануға жол ашты.
Polyketides can be produced in bacteria, fungi, plants, and certain marine organisms. Earlier discovery of naturally occurring polyketides involved the isolation of the compounds being produced by the specific organism using organic chemistry purification methods based on bioactivity screens. Later technology allowed for the isolation of the genes and heterologous expression of the genes to understand the biosynthesis. In addition, further advancements in biotechnology have allowed for the use of metagenomics and genome mining to find new polyketides using similar enzymes to known polyketides.
Биосинтез
Поликетидтер эукариоттық май қышқылдарының синтезіне ұқсас, бірақ көбінесе одан әлдеқайда үлкен полипептидтер арқылы синтезделеді. Бірінші конденсация нәтижесінде ацетоацетил тобы, яғни дикетид пайда болады. Ал келесі конденсациялардан трикетидтер, тетракетидтер және т.б. түзіледі. Кофермент А-ға қосылатын басқа бастауыш бірліктеріне изобутират, циклогексанкарбоксилат, малонат және бензоат жатады. PKS – әртүрлі домендерден тұратын көп доменді ферменттер немесе фермент кешені. Минималды поликетид синтезасы (бастауыш және кеңейтім бірліктерін сатылап конденсациялайтын ацилтрансфераза мен кетосинтазадан тұрады) құратын поликетид тізбектері дерлік әрқашан өзгертіледі. Әрбір поликетид синтезасы әр поликетид тізбегі үшін ерекше, себебі олар карбонил тобын гидроксилге (кеторедуктаза арқылы), олефинге (дегидратаза арқылы) немесе метиленге (эноилредуктаза арқылы) тотықтыратын домендердің әртүрлі комбинацияларын қамтиды. Поликетид қаңқасының биосинтезінің аяқталуы да әртүрлі болуы мүмкін. Кейде тиоэстераза тиоэстер байланысын гидратациялау арқылы поликетидті босатады (май қышқылдарының синтезіндегідей, сызықты поликетид қаңқасын құру үшін). Дегенмен, егер су белсенді орынға жете алмаса, гидратация реакциясы жүрмейді және макроциклді поликетидті құрайтын ішкі молекулалық реакция болуы мүмкін. Тағы бір мүмкіндік – тиоэстеразаның қатысуынсыз спонтанды гидролиз.
Polyketides are synthesized by multienzyme polypeptides that resemble eukaryotic fatty acid synthase but are often much larger. The first condensation yields an acetoacetyl group, a diketide. Subsequent condensations yield triketides, tetraketide, etc. Other starter units attached to a coezyme A include isobutyrate, cyclohexanecarboxylate, malonate, and benzoate. PKSs are multi domain enzymes or enzyme complex consisting of various domains. The polyketide chains produced by a minimal polyketide synthase (consisting of a acyltransferase and ketosynthase for the stepwise condensation of the starter unit and extender units) are almost invariably modified. Each polyketide synthases is unique to each polyketide chain because they contain different combinations of domains that reduce the carbonyl group to a hydroxyl (via a ketoreductase), an olefin (via a dehydratase), or a methylene (via an enoylreductase). Termination of the polyketide scaffold biosynthesis can also vary. It is sometimes accompanied by a thioesterase that releases the polyketide via hydrating the thioester linkage (as in fatty acid synthesis) creating a linear polyketide scaffold. However, if water is not able to reach the active site, the hydrating reaction will not occur and an intramolecular reaction is more probable creating a macrocyclic polyketide. Another possibility is spontaneous hydrolysis without the aid of a thioesterase.
Кестелеуден кейінгі ферменттер
Поликетидтің негізгі құрылымдарына одан әрі өзгерістер енгізу мүмкін. Бұл глюкозилтрансфераза арқылы гликозилдеуді немесе монооксигеназа арқылы тотығуды қамтиды. Сол сияқты, циклдеу және ароматизация циклдаза арқылы енгізілуі мүмкін, кейде поликетидтің энол таутомерлері арқылы жүреді. Бұл ферменттер поликетид синтетазасының домендерінің құрамына кірмейді. Олар поликетид синтетазасы гендеріне жақын геномдағы гендер кластерлерінде табылады.
Further possible modifications to the polyketide scaffolds can be made. This can include glycosylation via a glucosyltransferase or oxidation via a monooxygenase. Similarly, cyclization and aromatization can be introduced via a cyclase, sometimes proceeded by the enol tautomers of the polyketide. These enzymes are not part of the domains of the polyketide synthase. Instead, they are found in gene clusters in the genome close to the polyketide synthase genes.
Жіктеу
Поликетидтер – құрылымдық жағынан алуан түрлі отбасы. Поликетидтердің әртүрлі кіші топтары бар, олардың ішінде: ароматикалықтар, макролактондар/макролидтер, декалин сақинасы бар, полиэфирлер және полиендер. Бұл кіші топтардан өзге, рибосомалық емес пептидтермен біріккен поликетидтер де кездеседі (гибридті NRP PK және PK NRP). Рибосомалық емес пептидтерді құрастыру жүйелері поликетид синтетазаларында қолданылатын сияқты тасымалдаушы ақуыздарды пайдаланатындықтан, екі жүйенің бірігуі гибридтердің пайда болуына әкелді, нәтижесінде қаңқа құрылымында азот бар полипептидтер және аминқышқылдарында кездесетін күрделі функционалдық топтар пайда болды.
Polyketides are a structurally diverse family. There are various subclasses of polyketides including: aromatics, macrolactones/macrolides, decalin ring containing, polyether, and polyenes. In addition to these subclasses, there also exist polyketides that are hybridized with nonribosomal peptides (Hybrid NRP PK and PK NRP). Since nonribosomal peptide assembly lines use carrier proteins similar to those use in polyketide synthases, convergence of the two systems evolved to form hybrids, resulting in polypeptides with nitrogen in the skeletal structure and complex function groups similar to those found in amino acids.
Қолданбалар
Поликетидті антибиотиктер, зеңге қарсы препараттар, цитостатиктер, холестерин деңгейін төмендетуші, паразитке қарсы препараттар коммерциялық қолданыста.
Polyketide antibiotics, antifungals, cytostatics, anticholesteremic, antiparasitics, are in commercial use.
Дәрілік
10 000-нан астам поликетидтер белгілі, олардың 1%-ы дәрілік әрекетке ие болу мүмкіндігіне ие. Поликетидтер ең көп сатылатын фармацевтикалық препараттардың 20%-ын құрайды, олардың жалпы әлемдік кірісі жылына 18 миллиард АҚШ долларынан астам. + Поликетидтер: Гельданамицин, антибиотик. Доксициклин, антибиотик. Эритромицин, антибиотик. Афлатоксин B1 – белгілі канцерогенді қосылыс.
There are more than 10,000 known polyketides, 1% of which are known to have potential for drug activity. Polyketides comprise 20% of the top selling pharmaceuticals with combined worldwide revenues of over USD 18 billion per year. + PolyketidesGeldanamycin, an antibiotic. Doxycycline, an antibiotic. Erythromycin, an antibiotic. Aflatoxin B1 known carcinogenic compound.
Ауыл шаруашылығы
Поликетидтер егістіктерді қорғау үшін пестицидтер ретінде пайдаланылуы мүмкін.
Polyketides can be used for crop protection as pesticides.
Өнеркәсіптік
Поликетидтер пигментация және диеталық флавоноидтар сияқты өнеркәсіптік мақсаттар үшін қолданылуы мүмкін.
Polyketides can be used for industrial purposes, such as pigmentation and dietary flavonoids.
Биотехнология
Протеин инженериясы табиғатта табылмайтын поликетидтерді жасауға мүмкіндік берді. Мысалы, PKS-тің модулдік құрылымы домендерді алмастыруға, қосуға немесе жоюға ықпал етеді. Жинау желілеріне әртүрлілік енгізу арқылы, жоғары биоактивтілігі немесе жаңа биоактивті қасиеттері бар жаңа поликетидтерді табуға болады. Сонымен қатар, геномдық іздеу жаңа табиғи поликетидтерді және олардың жинау желілерін анықтауға көмектеседі.
Protein engineering has opened avenues for creating polyketides not found in nature. For example, the modular nature of PKSs allows for domains to be replaced, added or deleted. Introducing diversity in assembly lines enables the discovery of new polyketides with increased bioactivity or new bioactivity. Furthermore, the use of genome mining allows for discovery of new natural polyketides and their assembly lines.