Введение

В фармацевтических науках лекарственные взаимодействия возникают, когда механизм действия лекарственного средства изменяется под воздействием одновременного применения таких веществ, как продукты питания, напитки или другие лекарственные средства. Популярным примером взаимодействия лекарств с пищей является влияние грейпфрута на метаболизм лекарственных препаратов. Взаимодействия могут происходить за счет одновременного воздействия на рецепторы, как напрямую, так и косвенно. Например, и золпидем, и алкоголь влияют на ГАМК-А рецепторы, и их одновременное употребление приводит к чрезмерной стимуляции рецептора, что может вызвать потерю сознания. Когда два лекарственных средства влияют друг на друга, это называется лекарственным-лекарственным взаимодействием. Риск лекарственного-лекарственного взаимодействия (ЛЛВ) возрастает с увеличением количества принимаемых лекарственных средств. Значительная часть пожилых людей регулярно принимает пять или более лекарственных препаратов или добавок, что сопряжено со значительным риском развития побочных эффектов из-за лекарственных-лекарственных взаимодействий. Лекарственные взаимодействия могут быть трех типов:

аддитивные (результат соответствует сумме эффектов каждого лекарственного средства, принимаемого по отдельности),
синергические (комбинированное применение лекарственных средств приводит к эффекту, превышающему ожидаемый), или
антагонистические (комбинированное применение лекарственных средств приводит к эффекту, меньшему, чем ожидаемый). Различить синергические и аддитивные взаимодействия может быть затруднительно, поскольку индивидуальные эффекты лекарственных средств могут варьироваться. Возможны также прямые взаимодействия между лекарственными средствами, которые могут возникать при смешивании двух препаратов перед внутривенным введением. Например, смешивание тиопентона и суксаметониума может привести к выпадению тиопентона в осадок.

Взаимодействия, основанные на фармакодинамике

Фармакодинамические взаимодействия – это лекарственные взаимодействия, которые происходят на биохимическом уровне и зависят главным образом от биологических процессов в организме. Эти взаимодействия возникают в результате воздействия на одни и те же мишени, например, на один и тот же рецептор или сигнальный путь. Фармакодинамические взаимодействия могут происходить на белковых рецепторах. Два препарата можно считать гомодинамическими, если они действуют на один и тот же рецептор. Гомодинамические эффекты включают препараты, которые действуют как (1) полные агонисты, если они связываются с основным участком рецептора, вызывая эффект, аналогичный эффекту основного препарата, (2) частичные агонисты, если при связывании с вторичным участком они оказывают тот же эффект, что и основной препарат, но с меньшей интенсивностью, и (3) антагонисты, если они связываются непосредственно с основным участком рецептора, но их эффект противоположен эффекту основного препарата. Они могут быть конкурентными антагонистами, если они конкурируют с основным препаратом за связывание с рецептором, или неконкурентными антагонистами, когда антагонист связывается с рецептором необратимо. Препараты можно считать гетеродинамическими конкурентами, если они действуют на разные рецепторы с аналогичными нисходящими путями. Взаимодействие может также происходить посредством механизмов трансдукции сигнала. Например, низкий уровень глюкозы в крови приводит к высвобождению катехоламинов, вызывая симптомы, побуждающие организм к действию, включая потребление сахара. Если пациент принимает инсулин, снижающий уровень сахара в крови, и одновременно бета-блокаторы, организм становится менее способным справиться с передозировкой инсулина.

Взаимодействия, основанные на фармакокинетике

Фармакокинетика – это область исследований, изучающая химические и биохимические факторы, которые непосредственно влияют на дозу и период полувыведения лекарственных средств в организме, включая всасывание, транспорт, распределение, метаболизм и выведение. Вещества могут воздействовать на любой из этих процессов, в конечном итоге изменяя поток лекарств в организме человека, увеличивая или уменьшая их биодоступность.

Основанный на поглощении

Препараты, изменяющие моторику кишечника, могут влиять на уровень других принимаемых лекарственных средств. Например, прокинетики увеличивают моторику кишечника, что может привести к слишком быстрому прохождению лекарств через пищеварительную систему и снижению их абсорбции. Фармакологическая модификация pH также может влиять на другие соединения. Лекарственные средства могут присутствовать в ионизированной или неионизированной форме в зависимости от pKa, при этом нейтральные соединения обычно лучше всасываются через мембраны. Препараты, такие как антациды, могут повышать pH и ингибировать абсорбцию других лекарств, например, зальцитабина, типранавира и ампренавира. Чаще встречается обратный эффект: например, антикислотный препарат циметидин стимулирует абсорбцию диданозина. Некоторые источники указывают, что для предотвращения взаимодействия между этими двумя препаратами необходимо соблюдать интервал в 2-4 часа. Такие факторы, как пища с высоким содержанием жиров, также могут изменять растворимость лекарственных средств и влиять на их всасывание. Это относится к пероральным антикоагулянтам и авокадо. Образование неабсорбируемых комплексов может происходить также посредством хелатирования, когда катионы затрудняют всасывание определенных лекарств, например, тетрациклина или фторхинолонов в сочетании с молочными продуктами из-за содержания ионов кальция. Другие лекарственные средства связываются с белками. Некоторые препараты, такие как сукральфат, связываются с белками, особенно если они обладают высокой биодоступностью. По этой причине его применение противопоказано при энтеральном питании. Некоторые лекарственные средства также изменяют абсорбцию, воздействуя на P-гликопротеин энтероцитов. Это, по-видимому, один из механизмов, посредством которого грейпфрутовый сок повышает биодоступность различных лекарственных средств, помимо своей ингибирующей активности в отношении метаболизма при первом прохождении.

Основанный на транспортировке и распределении

Препараты также могут влиять друг на друга, конкурируя за транспортные белки в плазме, такие как альбумин. В этих случаях препарат, который поступает первым, связывается с белком плазмы, оставляя другой препарат растворенным в плазме и изменяя его ожидаемую концентрацию. Организм располагает механизмами для компенсации таких ситуаций (например, повышением клиренса плазмы), поэтому они обычно не имеют клинического значения. Однако они могут стать значимыми при наличии других проблем, например, нарушений выведения лекарственного средства.

Основанный на метаболизме

Многие лекарственные взаимодействия обусловлены изменениями в метаболизме лекарственных средств. Более того, метаболизирующие лекарственные средства ферменты у человека обычно активируются посредством взаимодействия с ядерными рецепторами. Среди различных семейств, присутствующих у человека, наиболее интересными в этом отношении являются семейства 1, 2 и 3, а наиболее важными ферментами являются CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Большинство этих ферментов также участвуют в метаболизме эндогенных веществ, таких как стероиды или половые гормоны, что также важно при нарушении метаболизма этих веществ. Функция ферментов может быть либо стимулирована (индукция ферментов), либо подавлена (ингибирование ферментов).

Через ингибирование и индукцию ферментов

Если препарат метаболизируется ферментом CYP450, а препарат B блокирует активность этих ферментов, это может привести к фармакокинетическим изменениям. А. Это изменение приводит к тому, что препарат А дольше задерживается в кровотоке и, в конечном итоге, повышает его концентрацию. В некоторых случаях ингибирование может снизить терапевтический эффект, если за него отвечают метаболиты препарата. Соединения, повышающие эффективность ферментов, напротив, могут оказывать противоположный эффект и увеличивать скорость метаболизма.

Выделение почками и желчью

Препараты, прочно связанные с белками (то есть, не в свободной фракции), недоступны для выведения почками. Фильтрация зависит от ряда факторов, включая pH мочи. Лекарственные взаимодействия могут влиять на эти механизмы.

С растительными лекарственными средствами

Взаимодействие лекарственных средств с травами – это взаимодействия, возникающие между растительными лекарственными средствами и традиционными лекарственными препаратами. Такие взаимодействия могут встречаться чаще, чем взаимодействия между традиционными лекарственными препаратами, поскольку растительные лекарства часто содержат множество фармакологически активных веществ, в то время как традиционные препараты обычно содержат только одно. Хотя большинство растительных средств не вызывают лекарственных взаимодействий, приводящих к серьезным последствиям, большинство задокументированных взаимодействий лекарственных средств с травами имеют умеренную степень тяжести. К традиционным лекарственным препаратам, наиболее часто вовлеченным во взаимодействия с травами, относятся варфарин, инсулин, аспирин, дигоксин и тиклопидин, из-за их узкого терапевтического диапазона. Наиболее часто вовлекаемыми травами в такие взаимодействия являются зверобой, магний, кальций, железо и гинкго. Сальвия милтиорриза может усиливать антикоагуляцию и кровотечения у пациентов, принимающих варфарин.

Механизмы

Механизмы, лежащие в основе большинства лекарственных взаимодействий с растительными препаратами, изучены не до конца. Взаимодействия между растительными лекарственными средствами и противоопухолевыми препаратами обычно связаны с ферментами, метаболизирующими цитохром P450. Пожилой возраст: факторы, связанные с изменениями в физиологии человека с возрастом, могут влиять на взаимодействие лекарственных средств. Например, с возрастом снижаются метаболизм в печени, функция почек, нервная проводимость или функция костного мозга. Кроме того, в пожилом возрасте наблюдается снижение чувствительности, что повышает вероятность ошибок при приеме лекарств. Пожилые люди также более подвержены полипрагмазии, и чем больше лекарств принимает пациент, тем выше риск взаимодействия. Генетические факторы также могут влиять на ферменты и рецепторы, тем самым изменяя вероятность взаимодействий. Пациенты с заболеваниями печени или почек уже могут испытывать трудности с метаболизмом и выведением лекарств, что может усугубить эффект взаимодействий. Дигоксин является примером такого препарата. Риск также возрастает, когда препарат имеет крутую зависимость доза-эффект, и небольшие изменения дозы приводят к значительным изменениям концентрации препарата в плазме крови. Потенциальные лекарственные взаимодействия со временем увеличились и чаще встречаются у пожилых людей с низким уровнем образования, даже с учетом возраста, пола, места проживания и сопутствующих заболеваний.