Семейный аденоматозный полипоз: генетика, риски и профилактика рака толстой кишки.

Введение

Пре-раковые полипы кишечника

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) – это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, при котором формируется множество аденоматозных полипов, преимущественно в эпителии толстой кишки. Хотя эти полипы изначально доброкачественные, злокачественное перерождение в рак толстой кишки происходит при отсутствии лечения. Известны три варианта: FAP и аттенуированный FAP (первоначально называемый наследственным синдромом плоских аденом) вызываются дефектами гена APC на 5-й хромосоме, в то время как аутосомно-рецессивный FAP (или полипоз, связанный с MUTYH) вызывается дефектами гена MUTYH на 1-й хромосоме. Из этих трех вариантов сама FAP является наиболее тяжелой и распространенной; однако для всех трех полипы и раковые опухоли толстой кишки изначально ограничены стенкой кишки. Раннее выявление и удаление полипов до развития метастазов за пределы толстой кишки может значительно снизить, а во многих случаях и предотвратить распространение рака. Основной причиной FAP считается генетическая мутация – изменение в генах-супрессорах опухолей, которые предотвращают развитие опухолей. Это изменение позволяет многочисленным клеткам стенки кишечника превращаться в потенциально раковые полипы, хотя обычно они достигают конца своего жизненного цикла; неизбежно один или несколько полипов в конечном итоге прогрессируют и приводят к развитию рака (риск 7% к 21 году, возрастает до 87% к 45 годам и 93% к 50 годам). Эти генетические изменения не вызывают рак напрямую, а снижают способность организма предотвращать злокачественное перерождение клеток. Даже при наличии генетического изменения может потребоваться время, прежде чем клетка станет раковой, и в некоторых случаях ген может частично сохранять способность контролировать рост опухолей, поэтому рак при FAP развивается в течение многих лет и почти всегда проявляется у взрослых. Вторая форма FAP, известная как аттенуированный семейный аденоматозный полипоз, характеризуется функциональным, но слегка нарушенным геном APC. В связи с этим он способен функционировать в некоторой степени как обычно. Аттенуированный FAP по-прежнему связан с высоким риском развития рака в течение жизни – около 70% (по оценкам), но обычно проявляется меньшим количеством полипов (обычно 30) по сравнению с сотнями или тысячами, характерными для FAP, и возникает в более позднем возрасте – обычно между 40 и 70 годами (в среднем 55 лет), а не в 30 лет и старше, как при классической FAP. Из-за меньшего количества полипов, тактика ведения может отличаться. К проявлениям могут относиться пигментированные поражения сетчатки ("CHRPE – врожденная гипертрофия пигментного эпителия сетчатки"), кисты челюсти, сальные кисты и остеомы (доброкачественные опухоли костей). Сочетание полипоза, остеом, фибром и сальных кист называется синдромом Гарднера (с или без аномального рубцевания).

Familial adenomatous polyposis (FAP) is an autosomal dominant inherited condition in which numerous adenomatous polyps form mainly in the epithelium of the large intestine. While these polyps start out benign, malignant transformation into colon cancer occurs when they are left untreated. Three variants are known to exist, FAP and attenuated FAP (originally called hereditary flat adenoma syndrome) are caused by APC gene defects on chromosome 5 while autosomal recessive FAP (or MUTYH associated polyposis) is caused by defects in the MUTYH gene on chromosome 1. Of the three, FAP itself is the most severe and most common; although for all three, the resulting colonic polyps and cancers are initially confined to the colon wall. Detection and removal before metastasis outside the colon can greatly reduce and in many cases eliminate the spread of cancer. The root cause of FAP is understood to be a genetic mutation—a change in the body's tumour suppressor genes that prevent development of tumours. The change allows numerous cells of the intestinal wall to develop into potentially cancerous polyps when they would usually reach the end of their life; inevitably one or more will eventually progress and give rise to cancer (7% risk by age 21, rising to 87% by age 45 and 93% by age 50). These gene changes do not trigger cancer, but rather, they reduce the body's ability to prevent cells from becoming cancerous. Even with the gene change, it may still take time before a cell actually does develop that is cancerous as a result, and the gene may in some cases still partially operate to control tumours, therefore cancer from FAP takes many years to develop and is almost always an adult onset disease. The second form of FAP, known as attenuated familial adenomatous polyposis has the APC gene functional but slightly impaired. It is therefore somewhat able to operate as usual. Attenuated FAP still presents a high 70% lifetime risk of cancer (as estimated), but typically presents with far fewer polyps (typically 30) rather than the hundreds or thousands usually found in FAP, and arises at an age when FAP is usually no longer considered likely—typically between 40 and 70 years old (average 55) rather than the more usual 30s upward. Because it has far fewer polyps, options for management may be different. pigmented lesions of the retina ("CHRPE—congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium"), jaw cysts, sebaceous cysts, and osteomata (benign bone tumors). The combination of polyposis, osteomas, fibromas and sebaceous cysts is termed Gardner's syndrome (with or without abnormal scarring).

Генетика

Семейный аденоматозный полипоз может иметь различные типы наследования и различные генетические причины. Когда это состояние вызвано мутациями в гене APC, оно наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что одной измененной копии гена достаточно для развития заболевания. Вероятность злокачественного перерождения в этих случаях приближается к 100%. В большинстве случаев у заболевшего человека один из родителей также страдает этим заболеванием.

Варианты мутации гена APC

APC — это ген-супрессор опухолей, ответственный за производство белка аденоматозного полипоза кишечника (APC), крупного многофункционального белка, подавляющего опухоли, который выполняет роль "стража", предотвращая развитие опухолей. (APC регулирует β-катенин, белок, играющий ключевую роль в клеточной коммуникации, передаче сигналов, росте и контролируемой гибели клеток, но который, оставленный без контроля, также вызывает множество видов рака). В отличие от мышиных моделей, где более 90% опухолей формируются в тонком кишечнике, у крысы Pirc опухоли преимущественно (>60%) образуются в толстом кишечнике, что аналогично клинической картине у человека.

История семьи

NCBI сообщает, что "хотя у большинства людей с диагностированным полипозом, связанным с АПК, есть пораженный родитель, семейный анамнез может оказаться негативным из-за невыявленности заболевания у членов семьи, ранней смерти родителя до начала проявлений симптомов или позднего начала заболевания у пораженного родителя". Также известно о существовании бессимптомных людей (и, соответственно, бессимптомных членов семьи).

Прогноз

До достижения продвинутых стадий колоректального рака полипы ограничены внутренней стенкой и толщиной кишечника и не метастазируют, то есть не распространяются. Следовательно, при условии выявления и контроля ФАП на дораковой стадии или когда любые раковые полипы все еще локализованы внутри кишечника, хирургическое вмешательство имеет очень высокую вероятность предотвращения или удаления рака без рецидива, поскольку очаги, приводящие к развитию рака, физически удаляются хирургическим путем полностью. После операции, если была выполнена частичная коллектомия, необходим колоноскопический контроль за оставшейся частью толстой кишки, так как сохраняется риск развития рака толстой кишки. Однако, в случае возникновения рака, это будет новый случай, связанный с образованием новых полипов в не удаленной части толстой кишки после операции, а не возвратом или метастазами рака, удаленного во время первоначального хирургического вмешательства. Десмоидные опухоли, характеризующиеся инфильтративным ростом и потенциальной близостью к жизненно важным органам и структурам, являются второй наиболее частой причиной смерти.

Реестры полипоза

Из-за генетической природы ФАП во всем мире были созданы регистры полипоза. Цель этих регистров – расширить знания о наследственности ФАП, а также регистрировать, отслеживать и информировать членов семей пациентов. Одно исследование показало, что использование регистра для информирования членов семьи (приглашения на обследование) значительно снижает смертность по сравнению с исходными случаями. Реестр полипоза больницы Святого Марка является старейшим в мире, он был основан в 1924 году, и в настоящее время существует множество других регистров полипоза.