Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
Синдром Каллмана (KS) – это генетическое заболевание, которое препятствует началу или полному завершению полового созревания. Синдром Каллмана является одной из форм группы состояний, известных как гипогонадотропный гипогонадизм. В отличие от других форм гипогонадотропного гипогонадизма, синдром Каллмана характеризуется дополнительным симптомом – полным отсутствием обоняния (анозмией) или снижением обонятельной функции. Без лечения у пациентов наблюдается неполное развитие вторичных половых признаков, признаки гипогонадизма, почти неизменно бесплодие и повышенный риск развития остеопороза. Это состояние чаще диагностируется у мужчин, чем у женщин. Согласно исследованию финской популяции, проведенному в 2011 году, общая заболеваемость составляет 1 случай на 48 000 человек, при этом у мужчин – 1 случай на 30 000, а у женщин – 1 случай на 125 000. Синдром Каллмана был впервые описан и назван в статье, опубликованной в 1944 году немецко-американским генетиком Францем Йозефом Калманном. Однако связь между аносмией и гипогонадизмом была отмечена еще в 1856 году испанским врачом Аурелиано Мастре де Сан-Хуаном.
Kallmann syndrome (KS) is a genetic disorder that prevents a person from starting or fully completing puberty. Kallmann syndrome is a form of a group of conditions termed hypogonadotropic hypogonadism. To distinguish it from other forms of hypogonadotropic hypogonadism, Kallmann syndrome has the additional symptom of a total lack of sense of smell (anosmia) or a reduced sense of smell. If left untreated, people will have poorly defined secondary sexual characteristics, show signs of hypogonadism, almost invariably are infertile and are at increased risk of developing osteoporosis. The condition is more commonly diagnosed in males than in females. A 2011 study of the Finnish population produced an estimated incidence of 1 in 48,000 people overall, with 1 in 30,000 for males and 1 in 125,000 for females. Kallmann syndrome was first described by name in a paper published in 1944 by Franz Josef Kallmann, a German American geneticist. The link between anosmia and hypogonadism had already been noted by Spanish doctor Aureliano Maestre de San Juan in 1856.
Генетика
Генетика состояний, связанных с дефицитом ГнРГ. На сегодняшний день как минимум 25 различных генов были вовлечены в развитие синдрома Каллмана или других форм гипогонадотропного гипогонадизма из-за нарушения продукции или активности ГнРГ (37). Эти гены охватывают все типы наследования, и не было выявлено единого генного дефекта, общего для всех случаев, что затрудняет генетическое тестирование и прогнозирование наследственности. Число генов, известных как причина случаев КС/КГС, продолжает расти. Дефект гена ANOS1 (ранее известный как KAL1) был первым обнаруженным и наиболее часто исследуемым. Он вызывает Х-сцепленную форму синдрома Каллмана и ассоциирован с дополнительными симптомами, такими как аносмия, бимануальный синкинез и почечная агенезия. Считается, что этот дефект является причиной от 5 до 10% всех случаев синдрома Каллмана/КГС. Термин "гипогонадизм" описывает низкий уровень циркулирующих половых гормонов: тестостерона у мужчин и эстрогена и прогестерона у женщин. Гипогонадизм может возникать по различным механизмам. Использование термина "гипогонадотропный" связано с тем, что гипогонадизм при ГГН вызван нарушением выработки гонадотропных гормонов, обычно секретируемых передней долей гипофиза, известных как лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ).
Genetics of GnRH deficiency conditions. To date at least 25 different genes have been implicated in causing Kallmann syndrome or other forms of hypogonadotropic hypogonadism through a disruption in the production or activity of GnRH (37). These genes involved cover all forms of inheritance and no one gene defect has been shown to be common to all cases which makes genetic testing and inheritance prediction difficult. The number of genes known to cause cases of KS/CHH is still increasing. The ANOS1 gene defect (previously known as KAL 1) was the first one discovered and the one most commonly tested for. It causes the x linked form of Kallmann syndrome and is associated with the additional symptoms of anosmia, bimanual synkinesis and renal agenesis. This defect is thought to be responsible for between 5 and 10% of all Kallmann syndrome/CHH cases. The term hypogonadism describes a low level of circulating sex hormones; testosterone in males and oestrogen and progesterone in females. Hypogonadism can occur through a number of different mechanisms. The use of the term hypogonadotropic relates to the fact that the hypogonadism found in HH is caused by a disruption in the production of the gonadotropin hormones normally released by the anterior pituitary gland known as luteinising hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH).
Диагноз
Диагностика синдрома Клайнфельтера (КС) и других форм гипогонадотропного гипогонадизма (ХГГ) осложняется сложностью разграничения нормальной конституциональной задержки полового созревания и случая КС/ХГГ. Диагноз часто ставится на основании исключения, выявляемого при обследовании по поводу задержки полового созревания. У мужчин использование уровней тестостерона, соответствующих возрасту, может помочь отличить случай КС/ХГГ от обычной задержки полового созревания. Если половое созревание отсутствует, особенно если не наблюдается развитие яичек, может быть целесообразно обратиться к репродуктивному эндокринологу. Если половое созревание не наступает к 16 годам, пациента следует направить на эндокринологическое обследование. Послеродовая диагностика КС/ХГГ до 6 месяцев иногда возможна, поскольку у детей с КС/ХГГ отсутствует нормальный послеродовой гормональный всплеск гонадотропинов в сочетании с тестостероном или эстрогеном. Отсутствие обнаруживаемых гормонов в крови может служить диагностическим признаком, особенно у младенцев мужского пола. У женщин диагностика иногда задерживается, поскольку обычно необходимо сначала исключить другие причины аменореи, прежде чем рассматривать случай КС/ХГГ. Диагностика КС/ХГГ включает в себя комплекс клинических, биохимических и радиологических исследований для исключения других состояний, которые могут вызывать сходные симптомы.
Diagnosing KS and other forms of CHH is complicated by the difficulties in distinguishing between a normal constitutional delay of puberty or a case of KS/CHH. The diagnosis is often one of exclusion found during the workup of delayed puberty. In males, the use of age appropriate levels of testosterone can help to distinguish between a case of KS/CHH from a case of delayed puberty. If no puberty is apparent, especially no testicular development, then a review by a reproductive endocrinologist may be appropriate. If puberty is not apparent by the age of 16 then the person should be referred for endocrinological review. Post natal diagnosis of KS/CHH before the age of 6 months is sometimes possible as the normal post natal hormonal surge of gonadotropins along with testosterone or oestrogen is absent in babies with KS/CHH. This lack of detectable hormones in the blood can be used as a diagnostic indicator, especially in male infants. In females, diagnosis is sometimes further delayed as other causes of amenorrhoea normally have to be investigated first before a case of KS/CHH is considered. Diagnosis of KS/CHH normal involves a range of clinical, biochemical and radiological tests to exclude other conditions that can cause similar symptoms.
Клинические испытания
Сравнение роста со стандартными таблицами роста. Определение стадии полового развития по Танеру. (У мужчин с КС/КГГ обычно наблюдается I или II стадия развития гениталий, у женщин – I стадия развития молочных желез, а у мужчин и женщин – III стадия развития лобковых волос). После этого требуется продолжение заместительной гормональной терапии как мужчинам, так и женщинам для поддержания половой функции, здоровья костей, либидо и общего самочувствия. У женщин с КС/КГГ бесплодие в основном обусловлено отсутствием созревания яйцеклеток в яичниках. Индукцию овуляции можно достичь либо с помощью пульсирующей терапии ГнРГ, либо с помощью инъекций гонадотропинов (hCG, FSH, hMG), вводимых через определенные интервалы для стимуляции созревания и выхода яйцеклетки с целью естественного оплодотворения.
Comparing height to standard growth charts. Determining the Tanner stage of sexual development. (Males with KS/CHH are normally at stage I or II with genitalia, females at stage I with breast development and both males and females at stage III with pubic hair development). Once this has been achieved, continued hormone replacement therapy is required for both males and females to maintain sexual function, bone health, libido and general wellbeing. In females with KS/CHH, infertility is primarily due to the lack of maturation of eggs located within the ovaries. Ovulation induction can be achieved either with pulsatile GnRH therapy or alternatively with gonadotropin injections (hCG, FSH, hMG) given at set intervals to trigger the maturation and release of the egg for natural conception.
Исследования
Киспептин – это белок, регулирующий высвобождение GnRH из гипоталамуса, который, в свою очередь, регулирует высвобождение ЛГ и, в меньшей степени, ФСГ из передней доли гипофиза. Киспептин и его рецептор KISS1R известны своей ролью в регуляции полового созревания. Исследования показали потенциальную возможность использования киспептина в диагностике и лечении отдельных случаев синдрома Каллмана и гипогонадотропного гипогонадизма.
Kisspeptin is a protein that regulates the release of GnRH from the hypothalamus, which in turn regulates the release of LH and, to a lesser extent, FSH from the anterior pituitary gland. Kisspeptin and its associated receptor KISS1R are known to be involved in the regulation of puberty. Studies have shown there is potential for kisspeptin to be used in the diagnosis and treatment of certain cases of Kallmann syndrome and CHH.