Сравнивайте с английским: нажмите на абзац — оригинал откроется в окне. Кнопка EN под абзацем показывает его прямо в тексте.
Содержание
Введение
В генетике антиципация – это явление, при котором при передаче генетического заболевания следующему поколению симптомы заболевания проявляются в более раннем возрасте с каждым поколением. В большинстве случаев также отмечается увеличение тяжести симптомов. Антиципация часто встречается при тринуклеотидных повторах, таких как болезнь Хантингтона и миотоническая дистрофия, где происходит динамическая мутация в ДНК. Все эти заболевания сопровождаются неврологическими симптомами. До понимания генетического механизма антиципации обсуждалось, является ли антиципация истинным биологическим феноменом или более ранний возраст диагностики связан с повышенной осведомленностью о симптомах заболевания в семье.
In genetics, anticipation is a phenomenon whereby as a genetic disorder is passed on to the next generation, the symptoms of the genetic disorder become apparent at an earlier age with each generation. In most cases, an increase in the severity of symptoms is also noted. Anticipation is common in trinucleotide repeat disorders, such as Huntington's disease and myotonic dystrophy, where a dynamic mutation in DNA occurs. All of these diseases have neurological symptoms. Prior to the understanding of the genetic mechanism for anticipation, it was debated whether anticipation was a true biological phenomenon or whether the earlier age of diagnosis was related to heightened awareness of disease symptoms within a family.
Тринуклеотидные повторения и расширение
Тринуклеотидные повторы обнаруживаются во многих локусах генома человека. Они встречаются в интронах, экзонах и 5'- или 3'-UTR. Они состоят из последовательности из трех нуклеотидов (например, CGG), которая повторяется несколько раз. Во время мейоза нестабильные повторы могут подвергаться расширению триплетных повторов (см. ниже); в этом случае, образующиеся половые клетки содержат большее количество повторов, чем в соматических тканях. Механизм расширения триплетных повторов изучен недостаточно. Одна из гипотез предполагает, что увеличение числа повторов влияет на общую структуру ДНК, что может сказаться на ее взаимодействии с ДНК-полимеразой и, как следствие, на экспрессии гена.
Trinucleotide repeats are apparent in a number of loci in the human genome. They have been found in introns, exons and 5' or 3' UTR's. They consist of a pattern of three nucleotides (e. g. CGG) which is repeated a number of times. During meiosis, unstable repeats can undergo triplet expansion (see later section); in this case, the germ cells produced have a greater number of repeats than are found in the somatic tissues. The mechanism behind the expansion of the triplet repeats is not well understood. One hypothesis is that the increasing number of repeats influences the overall shape of the DNA, which can have an effect on its interaction with DNA polymerase and thus the expression of the gene.
Механизмы болезни
Для многих локусов тринуклеотидное расширение безвредно, но в некоторых случаях расширение оказывает негативное воздействие, вызывая симптомы. Когда тринуклеотидный повтор находится в кодирующей белок области, расширение повтора приводит к образованию мутантного белка с усиленной функцией. Это наблюдается при болезни Гентингтона, где тринуклеотидный повтор кодирует длинную последовательность остатков глутамина. Если повтор расположен в нетранслируемой области, это может повлиять на экспрессию гена, содержащего повтор (например, при синдроме хрупкой Х), или на экспрессию многих генов посредством доминантного негативного эффекта (например, при миотонической дистрофии). Для проявления негативного эффекта количество повторов должно превысить определенный порог. Например, у здоровых людей в 3'-UTR DMPK, гена, пораженного при миотонической дистрофии, содержится от 5 до 30 повторов CTG. Если количество повторов составляет от 50 до 100, у человека наблюдаются лишь легкие проявления заболевания – возможно, только катаракта. Однако мейотическая нестабильность может привести к динамической мутации, увеличивающей количество повторов у потомства, унаследовавшего мутантный аллель. Как только число копий превышает 100, заболевание проявляется в более раннем возрасте (хотя человек все равно достигает взрослого возраста до появления симптомов), а симптомы становятся более выраженными, включая электрическую миотонию. При дальнейшем увеличении числа повторов до 400 и более, симптомы проявляются в детстве или младенчестве.
For many of the loci, trinucleotide expansion is harmless, but in some areas expansion has detrimental effects that cause symptoms. When the trinucleotide repeat is present within the protein coding region, the repeat expansion leads to production of a mutant protein with gain of function. This is the case for Huntington's disease, where the trinucleotide repeat encodes a long stretch of glutamine residues. When the repeat is present in an untranslated region, it could affect the expression of the gene in which the repeat is found (ex. fragile X) or many genes through a dominant negative effect (ex. myotonic dystrophy). In order to have a deleterious effect, the number of repeats must cross a certain threshold. For example, normal individuals have between 5 and 30 CTG repeats within the 3' UTR of DMPK, the gene that is altered in myotonic dystrophy. If the number of repeats is between 50 and 100, the person is only mildly affected – perhaps having only cataracts. However, meiotic instability could result in a dynamic mutation that increases the number of repeats in offspring inheriting the mutant allele. Once the number of copies reaches over 100, the disease will manifest earlier in life (although the individual will still reach adulthood before the symptoms are evident) and the symptoms will be more severe – including electrical myotonia. As the number progresses upwards past 400, the symptoms show themselves during childhood or infancy.